Ácido nucleico y proteína correspondiente denominados 161P2F10B útiles en el tratamiento y detección del cáncer.

Un metodo in vitro para detectar la presencia de una proteina (SEQ ID NO:

9) o polinucleOtido (SEQ ID NO: 8) en una muestra de ensayo del Sion quecomprende:

poner la muestra en contacto con un anticuerpo o polinucleatido,respectivamente, que se una especificamente a la proteina opolinucleotido, respectivamente;

detectar el enlace de la proteina o polinucleatido, respectivamente, almismo en la muestra;

comparar una cantidad de enlace del anticuerpo o polinucleatido que seune especificamente a la proteina o polinucleOtido con la presencia de laproteina a polinucleatido en una muestra de tejido de ritiOn normalcorrespondiente, donde la presencia elevada de polinucleatido o proteinaen la muestra de ensayo en comparacion con la muestra de tejido dellinen normal proporciona una indicacion de la presencia de cancer deMon.

ÁCIDO NUCLEICO y PROTEíNA CORRESPONDIENTE DENOMINADOS 161

prostatectomia quirOrgica, terapia de radiación, terapia de ablation hormonal, castracion quirOrgica y quimioterapia. Desafortunadamente, estos tratamientos son ineficaces en muchos casos y a menudo se asocian a consecuencias no deseables.

En cuanto al diagnóstico, la falta de un marcador tumoral de pr6stata que

pueda detectar de forma precisa tumores localizados en una fase temprana continua constituyendo una limitaciOn significative en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Aunque el ensayo del antigeno prostatico especifico (PSA, en ingles) en suero ha sido un instrumento muy ON, su especificidad y utilidad general se considera de forma extendida como insuficiente en diversos sentidos importantes.

El progreso en la identificacion de marcadores especificos adicionales para el cancer de prestata ha sido mejorado por la generacion de xenoinjertos de cancer de pr6stata que pueden recapitular diferentes etapas de la enfermedad en ratones. Los xenoinjertos del LAPC (Los Angeles Prostate Cancer) son xenoinjertos del cancer de prostate que han sobrevivido al paso en ratas con inmunodeficiencia combinada

severe (SCID, en ingles) y han presentado la capacidad de imitar la transición de andregeno-dependencia a la andrageno-independencia (Klein et al., 1997, Nat. Med. 3:402) . Los marcadores del cancer de pr6stata identificados mas recientemente incluyen PCTA-1 (Su et al., 1996, Proc Natl. Acad. Sci. USA 93: 7252) , antigen° prostatico especifico de membrana (PSM, en ingles) (Pinto et al., Clin Cancer Res

1996 Sep 2 (9) : 1445-51) , STEAP (Hubert, et al., ProcNat! AcedSalUSA 1999 Dic 7;

(25) : 14523-8) y antigen° de celulas madre de la pr6stata (PSCA, en ingles) (Reiter et al., 1998, Proc. Natl. Acad Sci. USA 95: 1735) . [0007] Aunque los marcadores identificados previamente, PSA, PSM, PCTA y PSCA han facilitado esfuerzos para facilitar y tratar el cancer de pr6stata, existe una

necesidad de identificar marcadores adicionales y objetivos terapeuticos para la prestata y canceres relacionados para mejorar en mayor medida el diagnóstico y la terapia. [0008] El carcinoma de celulas renales (RCC) explica aproximadamente el 3 par ciento de los tumores malignos en adultos. Una vez que las adenomas alcanzan un

diametro de 2 a 3 cm, existe un potencial maligno. En los adultos, los dos tumores renales malignos principales son el adenocarcinoma de celulas renales y carcinoma de celulas de transicion de la pelvis renal o del ureter. La incidencia de adenocarcinoma de celulas renales se estima en mas de 29.000 casos en los Estados Unidos y mas de 11.600 pacientes murieron de esta enfermedad en 1998. El

carcinoma de celulas de transicion es menos frecuente, con una incidencia de aproximadamente 500 casos al alio en Estados Unidos.

La cirugia ha sido la terapia principal para el adenocarcinoma de celulas renales durante muchas decadas. Hasta hace poco, la enfermedad metastasica ha sido resistente a cualquier terapia sistemica. Con los avances recientes en las terapias sisternicas, especialmente inmunoterapias, el carcinoma de colulas renales

metastasico puede abordarse de forma agresiva en los pacientes adecuados con la posibilidad de respuestas duraderas. No obstante, continua existiendo la necesidad de encontrar terapias eficaces para estos pacientes. [00101 De todos los nuevos casos de cancer en Estados Unidos, el cancer de vejiga representa aproximadamente el 5 por ciento en los hombres (la quinta neoplasia mas

cornón) y el 3 por ciento en las mujeres (la octava neoplasia Inas cornon) . La incidencia aumenta lentamente, paralelamente al aumento de poblacion de personas mayores. En 1998, se estimaba la existencia de 54.500, incluyendo 39.500 en hombres y 15.000 en mujeres. La incidencia segOn la edad en Estados Unidos es de 32 por cada 100.000 hombres y ocho por cada 100.000 mujeres. La relaciOn

hombre/mujer historica de 3:1 puede estar disminuyendo en relacion con los indices de tabaquismo en las mujeres. Se produjeron unas 11.000 muertes estimadas de cancer de vejiga en 1998 (7.800 en hombres y 3.900 en mujeres) . La incidencia y

mortalidad del cancer de vejiga aumenta drasticamente con la edad y sera un problema creciente a medida que la poblacion envejezca.

La mayorla de canceres de vejiga reaparecen en la vejiga. El cancer de vejiga se trata con una combinación de resección transuretral de la vejiga (TUR, en ingles) e inmunoterapia o quimioterapia intravesical. La naturaleza multifocal y recurrente del cancer de vejiga destaca las limitaciones de la TUR. La mayoria de canceres mOsculoinvasivos no se curan mediante TUR exclusivamente. La cistectomia radical y

derivacien urinaria son los medios mas eficaces para eliminar el cancer, pero conllevan un impacto innegable en la fund& urinaria y sexual. Continua existiendo una necesidad significativa de modalidades de tratamiento que sean beneficiosas para los pacientes con cancer de vejiga.

En el aflo 2000 se produjeron una estimacion de 130.200 casos de cancer

colorrectal en Estados Unidos, incluyendo 93.800 casos de cancer de colon y 36.400 de cancer de recto. Los canceres colorrectales son el terc, er tipo de cancer mas cornim en hombres y mujeres. Las tasas de incidencia han disminuido de forrna significativa durante 1992.1996 (-2, 1% al alio) . Los estudios sugieren que estas disminuciones se han debido al aumento en las exploraciones y extirpación de polipos, evitando la

progresion de los polipos en canceres invasivos. En el afio 2000, se dieron unas

56.000 muertes estimadas (47.000 de cancer de colon, 8.600 de cancer de recto) , lo que representa aproximadamente el 11% de todas las muertes par cancer en Estados Unidos. [0013] Actualmente, la cirugla es la forma mas comOn de terapia para el cancer colorrectal, y para canceres que no se han extendido con frecuencia es curativo. La

quimioterapia, o quimioterapia mas radiación, se da antes o despues de la cirugia a Is mayoria de pacientes cuyo cancer ha perforado profundamente la pared intestinal o se ha extendido a los ganglios linfaticos. En ocasiones, es necesaria una colostomia permanente (creation de una abertura abdominal para la elimination de desechos... [Seguir leyendo]

1. Un metodo in vitro para detectar la presencia de una proteina (SEQ ID NO: 9) o polinucleOtido (SEQ ID NO: 8) en una muestra de ensayo del Sion que comprende: poner la muestra en contacto con un anticuerpo o polinucleatido, respectivamente, que se una especificamente a la proteina o polinucleotido, respectivamente;

detectarel enlace de la proteina o polinucleatido, respectivamente, al

mismo en la muestra;

comparar una cantidad de enlace del anticuerpo o polinucleatido que se une especificamente a la proteina o polinucleOtido con la presencia de la proteina a polinucleatido en una muestra de tejido de ritiOn normal correspondiente, donde la presencia elevada de polinucleatido o proteina en la muestra de ensayo en comparacion con la muestra de tejido del linen normal proporciona una indicacion de la presencia de cancer de Mon.

2. El metodo de la reivindicacian 1, en el que el polinucleótido es un ARNm.

3.El metodo de la reivindicacien 1, en el que el polinucleatido es un ADNc producido a partir de la muestra mediante transcripciOn inversa.

4. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo o fragmento del mismo que se una de forma inmunoespecifica a un epitopo en una proteina que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 9.

5. El metodo de la reivindicacion 4, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo es monoclonal.

6. El metodo de la reivindicaciOn 4 o 5, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo es un anticuerpo monoclonal de una sola cadena.

7. El metodo de la reivindicaciOn 4 o 5, en el que el fragmento de anticuerpo es unafragmento Fab, F (ab') 2, Fv o Sfv.

8. El matodo de cualquiera de las reivindicaciones de la 4 a la 7, en el que el anticuerpo o fragmento del mismo es un anticuerpo humano.

9. Un anticuerpo o fragmento del mismo conjugado a un agente citotaxico, en el que el anticuerpo o fragmento se une de forma inmunoespecifica a un

epitopo en una proterna que tiene la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 9 para su uso como medicamento en un metodo para inhibir el crecimiento de un cancer de rifiOn que expresa una proteina que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 9, que comprende proporcionar una cantidad efectiva del anticuerpo para el cancer mediante lo cual se inhibe el crecimiento del cancer.

10.El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segiin la reivindicaciOn 9, que es monoclonal.

11. El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso seg6n la reivindicaciOn 9 o 10, que es un anticuerpo monoclonal de una sola cadena.

12. El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segiln la reivindicacion 9 o 10, en el que el fragmento es un fragmento Fab, F (ab7) 2, Fv o Sfv.

13. El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segOn cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 12, que es un anticuerpo humano.

14. El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segiin cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 13, en el que el agente citotoxico se selecciona del

grupo compuesto por isotopos radioactivos, agentes quimioterapeuticos y toxinas.

15. El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segOn la reivindicacion 14, en el que el isotopo radioactivo se selecciona del grupo compuesto par 211At,

131 125 90 186 188 153 212 32

I, I, Y, Re, Re, Sm, Bi, P e isotopos radioactivos de Lu.

16.El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segOn la reivindicacion 14, en el que el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo compuesto par taxol, actinomicina, mitomicina, etopOsido, tenoposido, vincristina,

vinblastina, colchicina, gelonina y cahcheamicina.

17. El anticuerpo o fragmento del mismo para su uso segin la reivindicaciOn

14, en el que la toxina se selecciona del grupo compuesto por toxina de la difteria, enomicina, fenomicina, exotoxina A de Pseudomonas (PE) , PE40, abrina, cadena A de la abrina, mitogelina, cadena A de la modeccina y alfasarcina.

18. Un anticuerpo segOn la definiciOn de cualquiera de las reivindicaciones de

la14 a la 17, para su uso como medicamento en un metodo de administracion de un agente citotoxico a una celula cancerosa del rinOn que expresa una proteina que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 9.

19. Una proteina que tiene la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 9 para su uso como medicamento en un metodo de inducción de una respuesta

inmune a la proteina expresada en una celula cancerosa del rinón, comprendiendo dicho metodo poner el epitopo en contacto con una celula B o celula T del sistema inmunologico, mediante lo cual se induce la celula B o celula T del sistema inmunologico.

20. La proteina para su uso segOn la reivindicaciOn 19, donde la celula del

sistema inmunolOgico es una celula B, por lo que la celula B inducida genera anticuerpos que se unen de forma especifica a la proteina.

21. La proteina para su uso segOn la reivindicaciOn 20, donde la celula del

sistema inmunologico es una celula T que es una celula T citotoxica (CTL) , por lo que la CTL activada mata una celula autologa que expresa la protelna.

22. La proteina para su uso segiin la reivindicaciOn 20, donde la celula del

sistema inmunolOgico es una celula T que es una celula T auxiliar (HTL) , por lo que la HTL activada secreta las citocinas que facilitan la actividad citotoxica de una CTL o la actividad de production de anticuerpo de una colula B.

23. El uso de una protelna que tiene la secuencia de aminoacidos de SEQ ID

NO: 9 para la preparation de un medicamento para inducir una respuesta inmunea la proteina expresada en una celula cancerosa de ririOn en un sujeto.

24. El uso de la reivindicaciOn 23, donde la respuesta inmune comprende la activaciOn de una cOlula B, donde las celulas B activadas generan anticuerpos que se unen de forma especIfica a dicha proteina.

25. El uso de la reivindicaciOn 23, donde la respuesta inmune comprende la activacion de una celula T, donde la celula T activada es una celula T citottoxica (CTL) , que, cuando se activa, mata una celula autologa que expresa dicha proteina.

26. El uso de la reivindicacion 23, donde la respuesta inmune comprende la activaciOn de una telula T, donde la celula T activada es una celula T auxiliar

(HTL) que, cuando se activa, secreta citocinas que facilitan la actividad citotoxica de una CTL o actividad de producción de anticuerpo de una celula B.