5-(3,4-dicloro-fenil)-N-(2-hidroxi-ciclohexil)-6-(2,2,2-trifluor-etoxi)-nicotinamida y sales de la misma como agentes para aumentar el colesterol HDL.

Un compuesto de la fórmula **Fórmula**

estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. (3, 4-dicloro-fenil) -N- (2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -nicotinamida y sales de la misma como agentes para aumentar el colesterol HDL

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I

Cl Cl

N

I

HF

OHF O N

F

a sus formas isómeras y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a su obtención, a las composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su utilización como medicamentos. El compuesto de la fórmula I, sus formas isómeras y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles como agentes que aumentan el colesterol HDL.

La aterosclerosis y su enfermedad cardíaca coronaria asociada es la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado. Se ha demostrado que el riesgo de desarrollar una enfermedad cardíaca coronaria guarda una relación estrecha con ciertos niveles de lípidos en el plasma. En la sangre, las lipoproteínas transportan los lípidos. La estructura general de las lipoproteínas consta de un núcleo de lípidos neutros (triglicéridos y ésteres de colesterol) y un forro de lípidos polares (fosfolípidos y colesterol sin esterificar) . Hay 3 clases diferentes de lipoproteínas del plasma, que tienen diferentes contenidos de lípidos de núcleo: la lipoproteína de baja densidad (LDL) , que es rica en ésteres de colesterilo (CE) ; la lipoproteína de alta densidad (HDL) , que es también rica en ésteres de colesterilo (CE) ; y la lipoproteína de densidad muy alta (VLDL) , que es rica en triglicéridos (TG) . Las diferentes lipoproteínas pueden separarse en base a su diferente densidad de flotación o diferentes tamaños.

Los niveles elevados de colesterol LDL (LDL-C) y de triglicéridos guardan una relación positiva, mientras que los niveles elevados de colesterol HDL (HDL-C) guardan una relación negativa con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.

No existen terapias plenamente satisfactorias para elevar el nivel de HDL. La niacina puede aumentar significativamente el HDL, pero han surgido serios problemas de tolerancia, que reducen su aceptación. Los fibratos y los inhibidores de la reductasa HMG-CoA aumentan el HDL pero solo moderadamente (10-12 %) . De ello resulta una demanda médica significativa no satisfecha de un agente que sea bien tolerado y que pueda elevar significativamente los niveles del HDL en el plasma.

Por tanto, los agentes que aumentan el nivel del colesterol HDL pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita, los trastornos cardiovasculares, la angina de pecho, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.

Además, los agentes que elevan el colesterol HDL pueden utilizarse en combinación con otro compuesto, dicho compuesto es un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, un inhibidor de la secreción de la proteína de transferencia microsómica de triglicéridos (MTP) /ApoB, un activador PPAR, un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres colesterilo (CETP) , un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de colesterol, un fibrato, la niacina, preparaciones que contienen la niacina u otros agonista de HM74a, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT o un secuestrante de ácidos biliares.

Es, pues, objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que sea un potente agente que aumente el nivel de colesterol HDL. Ahora se ha encontrado que el compuesto de la fórmula I de la presente invención es muy útil para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que pueden tratarse con agentes que elevan el colesterol HDL, es decir, el compuesto de la fórmula I es especialmente útil para el tratamiento y/o la prevención de la dislipidemia, la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares. Es también objeto de la presente invención proporcionar un compuesto que, en las concentraciones terapéuticamente activas que elevan el nivel del HDL, no interaccione con el receptor del CB1. Esto se debe a que los ligandos del receptor del CB1 pueden poner en entredicho la utilidad terapéutica de los agentes que elevan el colesterol HDL, ya que tanto los agonistas como los antagonistas del receptor del CB1 tienen el potencial de producir efectos secundarios.

Se han descrito compuestos provistos de elementos estructurales comunes como antagonistas del receptor del CB1 (WO 2006/106054) y agentes mixtos que son antagonistas del receptor del CB1 y al mismo tiempo agentes que elevan el nivel del colesterol HDL (WO 2008/040651) .

A menos que se indique otra cosa, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y delimitar el significado y el alcance de los diferentes términos empleados para describir esta invención.

Las “formas isómeras” son todas las formas de un compuesto caracterizadas por tener una fórmula molecular idéntica, que difieren en la naturaleza o el orden de enlace de sus átomos o en el ordenamiento de sus átomos en el espacio. Con preferencia, las formas isómeras difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio y pueden denominarse también “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo unos de otros se denominan “diastereoisómeros” y los estereoisómeros que son imágenes en el espejo no sobreimponibles se denominan “enantiómeros” o, en ocasiones, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina “centro quiral”.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Estas sales se forman con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia con el ácido clorhídrico, y con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Por tanto, las “las sales farmacéuticamente aceptables” preferidas incluye a las sales acetato, bromuro, cloruro, formiato, fumarato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, sulfato, tartrato y tosilato de los compuestos de la fórmula I. Además, las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, lítica, amónica, cálcica, magnésica y similares. Las sales derivadas de base orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietilamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, piperazina y similares. El compuesto de la fórmula I puede estar presente además en forma de zwitterión o en forma de hidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I especialmente preferidas son las sales clorhidrato.

En un aspecto preferido, la presente invención se refiere a 5- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclo-hexil) -6 (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -nicotinamida, es decir, a un compuesto de la fórmula I de la forma isómera Ia.

Cl

Cl

N

Ia

H

F

OHF O N

F

La invención se refiere también a la 5- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( (1R, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) nicotinamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

En otro aspecto preferido, la presente invención se refiere a la 5- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( (1S, 2R) -2-hidroxi-ciclohexil) -6 (2, 2, 2-trifluor-etoxi)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula Cl

estereoisómeros y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho compuesto es la 5- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( (1R, 2R) -2hidroxi-ciclohexil) -6- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -nicotinamida.

3. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, dicho compuesto es la 5- (3, 4-dicloro-fenil) -N- ( (1S, 2R) -2hidroxi-ciclohexil) -6- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -nicotinamida.

4. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 15

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que puedan tratarse con agentes que elevan el colesterol HDL.

6. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para el uso como 20 medicamento.

7. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6 para el uso como medicamento destinado al tratamiento y/o la profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita, las enfermedades cardiovasculares tales como la angina de pecho, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.

8. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6 para el uso como medicamento destinado al tratamiento y/o 30 la profilaxis de la dislipidemia.

9. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6 para el uso como medicamento destinado al tratamiento y/o la profilaxis de la aterosclerosis.

10. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 6 para el uso como medicamento destinado al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.

11. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que puedan tratarse con agentes que 40 elevan el colesterol HDL.

12. El uso según la reivindicación 11 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis de la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la dislipidemia, la hiperbetalipoproteinemia, la hipoalfalipoproteinemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia congénita,

enfermedades cardiovasculares tales como la angina de pecho, la isquemia, la isquemia cardíaca, la apoplejía, el infarto de miocardio, la lesión de reperfusión, la restenosis angioplásica, la hipertensión y las complicaciones vasculares de la diabetes, la obesidad o la endotoxemia.

13. El uso según la reivindicación 11 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o la profilaxis 50 de la dislipidemia, la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares.

14. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, dicho proceso consiste en condensar un compuesto de la fórmula

O

X

N

II

H

F

OH

F

O

N

F

, en la que X es halógeno, con un compuesto aril-metal de la fórmula Cl

III

M

en la que M significa ácido borónico o un éster de ácido borónico, en presencia de un catalizador de Pd en medio básico, y opcionalmente separar los isómeros en una columna quiral de HPLC, y, si se desea, convertir el compuesto resultante de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.