Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina altamente pura asi como sus derivados.

Procedimiento para la preparación de 4a,5,9,10,11,12,-hexahidro-6H-benzofuro[3a,

3,2-ef][2]benzazepinaaltamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II **Fórmula**

y **Fórmula**

o sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo,alquilo (C1-C6), que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6),arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona delgrupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfoniloy en la que Z- es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico, caracterizadopor que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III) **Fórmula**

con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 la mezcla de reacción que contiene narwedinaracémica (IV)**Fórmula**

se trata con contacto con oxígeno y en una se convierte en la narwedina enantioméricamente pura (V) **Fórmula**

Procedimiento para la preparación de 4a, 5, 9, 10, 11, 12, -hexahidro-6H-benzofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados La invención se refiere a procedimientos para la preparación de 4a, 5, 9, 10, 11, 12, -hexahidro-6H-benzofuro[3a, 3, 2ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II

y

o sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo de bajo peso molecular, que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo de bajo peso molecular, alquinilo de bajo peso molecular, arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo y en la que Z - es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico.

Galantamina es un alcaloide que se produce predominantemente en plantas del tipo Amar y llidaceae con alta actividad farmacológica. Ha de destacarse en particular su acción como inhibidor selectivo de acetilcolinesterasa y el uso que está relacionado con esto en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Las cantidades aisladas de la campanilla de las nieves caucásica que se produce naturalmente Galanthus Woronoyi no son sin embargo suficientes para cubrir la demanda de una sustancia bruta farmacéutica. Desde finales de los años sesenta se conocen por tanto síntesis de galantamina, que sin embargo muestran rutas de reacción en ocasiones largas y no económicas con malos rendimientos totales.

De acuerdo con el documento WO-A-97/110777 debe conseguirse mediante selección dirigida de bromonarwedina como producto de partida una ruta económica para la síntesis de galantamina en tanto que se desbrome bromonarwedina con acetato de paladio (II) con la adición de trifenilfosfina. La narwedina racémica obtenida contiene sin embargo aproximadamente 700 - 800 ppM de paladio, que no puede separarse tampoco tras tratamiento múltiples veces con carbón activo. También en otras etapas de reacción, tal como la reducción de narwedina racémica, que se describe de acuerdo con el documento WO-A-96/12692 de la parte solicitante, se detecta paladio posteriormente en el producto de reacción a pesar del tratamiento múltiples veces.

Galantamina o derivados de galantamina, que presentan paladio en un volumen de 700 - 800 ppM, no son adecuados sin embargo para la preparación de fármacos, tales como agentes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dado que en el organismo pueden producirse reacciones secundarias indeseadas de manera condicionada por los restos de paladio. Según esto están normalizados los valores límite con <5 ppm para la administración oral de fármacos, véase “Note for Guidance on specification limits for residues of metal catalysts” CPMP/SWP/QWP/4446/00.

La invención se basa por tanto en el objetivo de indicar procedimientos del tipo mencionado anteriormente, con los que puedan cumplirse los valores límite normalizados mencionados anteriormente.

De acuerdo con la invención se propone un procedimiento para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente con la fórmula general (I) o (II) , en el que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III) con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 se trata la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV) ’ en contacto con oxígeno y en una se convierte en la narwedina enantioméricamente pura (V) y en el que se obtiene en una etapa de reacción 3 mediante reducción galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’ mediante alquilación y desalquilación así como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II) .

Como alternativa se propone de acuerdo con la invención un procedimiento para la preparación de los compuestos mencionados anteriormente con la fórmula general (I) o (II) , en el que se desbroma en una etapa de reacción 1 10 bromonarwedina racémica (III) con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 se trata la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV) usando peróxidos y en una se convierte en la narwedina enantiomericamente pura (V) y en el que se obtiene en una etapa de reacción 3 mediante reducción galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’ mediante alquilación y desalquilación así como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II) .

Ciertas configuraciones ventajosas del procedimiento de acuerdo con la invención se dan a conocer de acuerdo con las reivindicaciones dependientes.

La invención se refiere además a narwedina enantioméricamente pura de fórmula general (V) , que se prepara mediante la etapa de síntesis 1 así como la etapa de síntesis 2 y presenta una proporción residual de paladio inferior a 26 ppm, de manera preferente inferior a 24 ppm, de manera especialmente preferente inferior a 14 ppm.

La invención se refiere además a galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3, que se prepara mediante las etapas de síntesis 1 a 3 con una o varias etapas de purificación respectivamente conectadas posteriormente, preferentemente recristalización y presenta una proporción residual de paladio inferior a 5 ppm.

La invención se refiere además a derivados de galantamina de fórmulas generales (I) y (II) , que se preparan según un procedimiento con las etapas de síntesis 1 a 4 o 4’ así como etapas de purificación respectivamente conectadas posteriormente, preferentemente recristalización y presentan una proporción residual de paladio inferior a 5 ppm.

La invención se refiere además al uso de galantamina enantioméricamente pura para la preparación de fármacos 15 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.

La invención se refiere igualmente al uso de derivados de galantamina altamente puros con las fórmulas generales (I) y (II) para la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tal como la enfermedad de Alzheimer.

La invención se explica en más detalle a continuación por medio de ejemplos de realización para la realización de la invención, haciéndose referencia a las etapas de procedimiento de acuerdo con el esquema de reacción:

Etapa 1: bromonarwedina racémica de fórmula general (III) se suspende en DMF, se mezcla con NaCO2H, PPH3,

acetato de paladio (II) así como hidróxido de sodio. Esta mezcla de reacción se calienta a 94 ºC y se mantiene a esta temperatura durante seis horas, siguiéndose al desarrollo de la reacción por medio de cromatografía. A continuación se trata la mezcla de reacción, separándose DMF por destilación, precipitándose narwedina racémica (IV) mediante adición de agua y separándose.

Etapa 2.1: la narwedina racémica (IV) obtenida se suspende en una mezcla de etanol/trietilamina y se mezcla con carbón activo y un coadyuvante de filtración. La mezcla se calienta con agitación intensiva durante de una a cuatro horas con reflujo, soplándose una mezcla de nitrógeno y aire con por ejemplo un 5 % en volumen de oxígeno a través del reactor. De manera sorprendente se encontró que mediante el tratamiento con carbón activo por un lado y el contacto con oxígeno por otro lado pudo conseguirse la reducción de las proporciones de paladio de claramente por encima del 95 % en comparación con proporciones de paladio conocidas, detectables. Este se explicará en más detalle por medio de la siguiente tabla.

1ª carga 2ª carga 3ª carga

Pd (ppm) Pd (ppm) Pd (ppm)

Narwedina racémica 813 748 753

(-) -Narwedina 24 26 14

De esta lista en forma de tabla puede deducirse que en la mezcla de narwedina racémica pueden detectarse restos de paladio de 748 a 813 ppM. Los productos de reacción con estas proporciones de paladio no son... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de 4a, 5, 9, 10, 11, 12, -hexahidro-6H-benzofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II

y

o sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo (C1-C6) , que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , 10 arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo y en la que Z - es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico, caracterizado por que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III)

con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV)

en el que se sopla a través del reactor una mezcla de nitrógeno y aire que contiene del 0, 2 % al 20 % en volumen de oxígeno en presencia de carbón activo, y en el que se obtiene en una etapa de reacción 3 mediante reducción galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’

mediante alquilación y desalquilación así como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que a la etapa de reacción 3 y/o a la etapa de reacción 4 está/están conectada/conectadas posteriormente una o varias etapas de purificación, que se realizan 10 mediante recristalización.

3. Procedimiento para la preparación de 4a, 5, 9, 10, 11, 12, -hexahidro-6H-benzofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepina altamente pura así como sus derivados con la fórmula general I y II

y

o sales de la misma, en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquilo (C1-C6) , que eventualmente está sustituido con al menos un halógeno, alquenilo (C1-C6) , alquinilo (C1-C6) , arilo, aralquilo, ariloxialquilo, formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo,

ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo, arilsulfonilo y en la que R2 se selecciona del grupo que está constituido por hidrógeno, formilo, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y aralquilsulfonilo y en la que Z - es un anión de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable o un anión inorgánico, caracterizado por que se desbroma en una etapa de reacción 1 bromonarwedina racémica (III)

con acetato de paladio (II) y trifenilfosfina, en una etapa de reacción 2 se trata la mezcla de reacción que contiene narwedina racémica (IV)

en presencia de peróxidos y carbón activo y en una se convierte en la narwedina enantioméricamente pura (V)

y en el que en una etapa de reacción 3 mediante reducción se obtiene galantamina enantioméricamente pura de fórmula general (I) con R1 igual a CH3 y en una etapa de reacción 4 mediante alquilación o desalquilación se obtienen compuestos de fórmula general (I) o en una etapa de reacción 4’ mediante alquilación y desalquilación así

como formación de sal posterior se obtienen compuestos de fórmula general (II) .

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por que en la etapa de reacción 2 se usan como peróxidos peróxidos inorgánicos.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por que como peróxido inorgánico se usa peróxido de hidrógeno.

6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por que en la etapa de reacción 2 se usan como peróxidos peróxidos orgánicos. 15

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado por que como peróxido orgánico se usa ácido metacloroperbenzoico.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizado por que a la etapa de reacción 3 y/o a la

etapa de reacción 4 está/están conectadas posteriormente una o varias etapas de purificación, que se realizan por recristalización.