Utilización de un agonista del receptor vaniloide juntamente con un glicosaminoglicano o un proteoglicano para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de los dolores articulares y procedimiento para la aplicación de este fármaco.

Utilización de un agonista del receptor vaniloide juntamente con un glicosaminoglicano o un proteoglicano para lafabricación de un fármaco para el tratamiento del dolor,

en la que

A) el agonista del receptor vaniloide es la resiniferatoxina (RTX) así como sus sales; y

B) el glicosaminoglicano o el proteoglicano se eligen del siguiente grupo: ácido hialurónico, así como sussales;

caracterizada porque

(i) en el caso de una inyección intraarticular de 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% deácido hialurónico, se inyecta no simultáneamente 0,03 mg de vincristina;

(ii) en el caso de una inyección intraarticular de 0,9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% deácido hialurónico, se inyecta no simultáneamente 0,03 mg de vincristina; y

(iii) en el caso de una inyección intraarticular de 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% deácido hialurónico, se administra no simultáneamente 0,5 mg/m2 de vincristina de forma intravenosa durante24 horas.

Utilización de un agonista del receptor vaniloide juntamente con un glicosaminoglicano o un proteoglicano para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de los dolores articulares y procedimiento para la aplicación de este fármaco La invención se refiere a la utilización de un agonista del receptor vaniloide juntamente con un glicosaminoglicano o un proteoglicano para la fabricación de un fármaco para el tratamiento del dolor, de acuerdo con la parte introductoria de la reivindicación 1.

Los dolores en las articulaciones tienen su origen a menudo en la zona de la cápsula articular o en la zona del hueso próxima a la articulación. Esto se puede deber a muchas etiologías, por ejemplo enfermedades artrósicas o artríticas, irritación mecánica o de otro tipo de la superficie de los huesos próxima a la articulación, irritación o lesión de las estructuras de ligamentos, infecciones, procesos autoinmunes, etc. En todos los casos que revisten interés en el marco de la presente invención, los dolores que se producen parten de fibras nerviosas nociceptivas en la zona próxima a la articulación. Las fibras nerviosas nociceptivas también se denominan fibras C o fibras A delta. Si se inyecta una sustancia analgésica (por ejemplo, anestésicos locales o morfinas) en una articulación así afectada, se aliviarán las molestias del paciente. Sin embargo, las sustancias usuales en la actualidad tienen solamente una duración de acción limitada por lo que las molestias casi siempre vuelven a aparecer.

Actualmente se aplican en general los siguientes procedimientos para tratar articulaciones con afecciones dolorosas:

º• Fisioterapia / terapia de movimiento º• Terapia analgésica / antiflogística sistémica (etc.)

º• Procedimiento analgésico / antiflogístico local (etc.)

º• Procedimientos operativos:

º• Artroscópico: desbridamiento, queilectomía, etc.

º• Técnica abierta / mini-abierta: sustitución de la articulación, rigidización de la articulación, etc.

En la literatura ya se ha propuesto una serie de sustancias conocidas para tratar articulaciones con inflamaciones dolorosas, en especial:

º• Ácido ósmico o sustancias radioactivas tales como Technetium 99, que llevan a una sinoviortesis;

º• Inyección de anestésicos locales, preparados de ácido hialurónico (etc.)

º• Inyección de antiflogísticos º• Inyección de fármacos de contraste para el diagnóstico de la articulación º• Lavado articular para la queilectomía º• Ablación química, térmica, eléctrica o quirúrgica de los nervios que abastecen a la articulación.

Todas las sustancias y procedimientos utilizados hasta el momento sólo conducen a una ausencia de dolor de relativamente corto plazo o incompleta, o bien causan un daño permanente en la articulación.

El procedimiento conocido de la sinoviortesis, por ejemplo, tiene el inconveniente de que se destruyen las estructuras moleculares, en especial, que se desnaturaliza las proteínas, que actúan como desencadenantes de la inflamación en el proceso de la artritis y, en parte, también en el desarrollo de la artrosis. De esta manera, se produce una fibrosis de la cápsula articular que es menos inflamatoria y, por lo tanto, también menos dolorosa. Simultáneamente, también se reduce la hiperemia, casi siempre presente en estos casos y que también ha de ser tratada, debido a la fibrosis de la articulación que se produce por la sinoviortesis, resultando de ello también un beneficio terapéutico. Pero la cicatrización fibrótica posterior a una sinoviortesis puede conducir a una movilidad reducida de la articulación, así como a una producción reducida de líquido sinovial y a la destrucción del cartílago articular. Esta fibrosis no deseada de la cápsula articular debería evitarse y solamente debería impedirse la inervación sensible de la articulación.

Además, se conoce la inyección de capsaicina en la articulación para tratar el dolor. Pero la capsaicina sola produce una fuerte sensación de escozor y provoca una inflamación de la articulación y daña el cartílago.

Finalmente, se conoce por el documento WO2006/06641 una mezcla de acuerdo con la parte introductoria de la reivindicación 1 que, sin embargo, tiene que contener obligatoriamente una sustancia que inhibe la regeneración nerviosa, o bien

(i) en el caso de una inyección intraarticular de 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% de ácido hialurónico, se inyecta no simultáneamente 0, 03 mg de vincristina;

(ii) en el caso de una inyección intraarticular de 0, 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% de ácido hialurónico, se inyecta no simultáneamente 0, 03 mg de vincristina; y

(iii) en el caso de una inyección intraarticular de 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% de ácido hialurónico, se administra no simultáneamente 0, 5 mg/m2 de vincristina de forma intravenosa durante 24 horas.

Es en este aspecto en el que la invención se propone poner remedio. La invención tiene el objetivo de dar a conocer un fármaco para el tratamiento de dolores articulares, de acuerdo con la parte introductoria de la reivindicación 1, que permite una terapia mejorada contra el dolor.

Ciertamente, ya se había descrito la aplicación de sustancias precursoras (glicosamina) de los glicosaminoglicanos en una mezcla con 10-20 productos vegetales de los más variados (entre ellos también la pimienta de cayena y capsaicina) en diferentes concentraciones para la fabricación de ungüentos o pastas para aplicar sobre la piel, que han de ser aplicados a diario. Pero las sustancias herbales contenidas en esta mezcla conocida tienen un efecto nocivo para los fines perseguidos por la presente invención. La aplicación de glicosaminas tiene otro inconveniente importante que es que, al contrario del proteoglicano ácido hialurónico, estas sustancias no son favorables para preservar la integridad del cartílago. Por lo demás, en las aplicaciones conocidas, mencionadas anteriormente, de la preparación destinada a ser aplicada superficialmente sobre la piel entran en juego mecanismos para aliviar el dolor similares a la electroterapia con estimulación de las terminaciones nerviosas, sin que ello conduzca a una denervación selectiva de las fibras de dolor, lo cual es el objetivo de la presente invención.

La invención soluciona el problema planteado con la utilización, según la reivindicación 1.

Sorprendentemente se ha encontrado que los efectos secundarios de los agonistas del receptor vaniloide en forma de resiniferatoxina (RTX) y sus sales (inflamación y dolores al inyectar, daños de cartílago) pueden ser reducidos notablemente al añadir glicosaminoglicanos o proteoglicanos en forma de ácido hialurónico así como sus sales, y que los efectos deseados tal como la eliminación del dolor se producirían en mayor medida de lo que se conseguiría con cada sustancia por separado. Esta combinación permite una liberación dosificada del agonista del receptor vaniloide y protege simultáneamente a la articulación. La combinación tiene un efecto reparador de cartílago debido a que la articulación se puede mover otra vez sin dolor, efecto que es producido sobre todo por el glicosaminoglicano en forma de ácido hialurónico así como sus sales.

El agonista del receptor vaniloide en forma de la resiniferatoxina (RTX) y sus sales puede ser inyectado de forma localizada juntamente con un glicosaminoglicano o proteoglicano en forma de ácido hialurónico así como sus sales (pero sin sustancia que inhiba la regeneración nerviosa) en una articulación dolorosa o afectada del cuerpo humano o animal. La solución inyectada puede permanecer allí, o bien se vuelve a aspirar por completo o parcialmente tras un determinado tiempo de actuación. El glicosaminoglicano en forma de ácido hialurónico, así como sus sales, fija parcialmente al agonista del receptor vaniloide, debido a lo cual éste es liberado lentamente y cuando actúa se produce menos dolor. Otro efecto es que se protege y se repara el cartílago articular y se produce una menor reacción inflamatoria. El agonista del receptor vaniloide difunde hacía las terminaciones nerviosas sensibles que inervan directa o indirectamente la zona de la articulación, inhibe o daña éstas de forma predominante y conduce, por lo tanto, a una percepción reducida de los dolores articulares. Ambas sustancias tienen conjuntamente... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un agonista del receptor vaniloide juntamente con un glicosaminoglicano o un proteoglicano para la fabricación de un fármaco para el tratamiento del dolor, en la que A) el agonista del receptor vaniloide es la resiniferatoxina (RTX) así como sus sales; y B) el glicosaminoglicano o el proteoglicano se eligen del siguiente grupo: ácido hialurónico, así como sus sales;

caracterizada porque

(i) en el caso de una inyección intraarticular de 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% de ácido hialurónico, se inyecta no simultáneamente 0, 03 mg de vincristina;

(ii) en el caso de una inyección intraarticular de 0, 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% de ácido hialurónico, se inyecta no simultáneamente 0, 03 mg de vincristina; y

(iii) en el caso de una inyección intraarticular de 9 ml de una solución de 500 nM de resiniferatoxina y 1% de ácido hialurónico, se administra no simultáneamente 0, 5 mg/m2 de vincristina de forma intravenosa durante 24 horas.

2. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque no se han añadido hierbas u otros aditivos vegetales adicionales al fármaco.

3. Utilización, según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque no se utiliza un antidepresivo tricíclico simultáneamente.

4. La utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque no se utiliza ningún bloqueador de canales de sodio no anestésico simultáneamente.

5. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque no se utiliza ningún antirreumático no esteroideo simultáneamente.

6. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque no se utiliza ningún vasodilatador simultáneamente.

7. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el tratamiento del dolor se lleva acabo localmente.

8. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el fármaco está destinado para el tratamiento de las siguientes indicaciones:

a) Dolores de la herida tras operación en forma de una solución de lavado para la aplicación intraoperativa en una operación abierta o artroscópica o endoscópica, incluida la liposucción;

b) Dolores articulares por inyección intraarticular en el caso de Artrosis Artritis reumatoide Artritis infecciosa Condrocalcinosis Daños de ligamentos Lesión de menisco Cartílagos dañados Sinovitis Artrofibrosis “Morbus Sudeck”

Necrosis de las partes de las articulaciones Dolores articulares neuropáticos c) Dolores de huesos tras operación de hueso mediante la aplicación sobre el hueso, tras la osteotomía de cresta ilíaca o corrección de hallux valgus;

d) Dolores de huesos debido a la inyección en el hueso en necrosis de cabeza femoral, en la cabeza femoral o en el cuerpo vertebral en el caso de osteocondrosis;

e) Rigidez de la articulación, especialmente en artrofibrosis u hombro doloroso (Frozen shoulder) ;

f) Dolores musculares, debido a inyección intramuscular, especialmente cuando se produce una rotura de fibra muscular, agujetas o afecciones espásticas;

g) Menisco doloroso en el caso de degeneración de menisco o rotura de menisco;

h) Tratamiento de dolores de espalda mediante inyección en el disco intervertebral, en el caso de degeneración o rotura de disco i) Nervios dolorosos, en especial neuralgia del trigémino, neurinoma, neuroma de Morton, dolor fantasma o neuroma de cicatriz

j) Dolor de muelas, en especial en el caso de caries, todas las formas de dolor de muelas, antes/durante/después de la extracción dental, antes/durante/después de un implante dental, aplicación local en caso de parodontitis o aplicación local en cuellos dentales expuestos;

k) Molestias pleuríticas; l) Molestias intestinales, en especial en el caso de colitis ulcerosa, M. Crohn, fisura anal o hemorroides.

9. Utilización, según la reivindicación 1 a 8, caracterizada porque el fármaco se inyecta de forma intraarticular.

10. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el fármaco es inyectado en una cavidad sinovial que no está revestida de urotelio.

11. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el fármaco presenta una concentración entre 10 nanomolar (nM) y 10 mMol.

12. Utilización, según la reivindicación 11, caracterizada porque el agonista del receptor vaniloide presenta una concentración de 1nM hasta 100 IM, preferentemente d.

10. 2000nM, dosis de 1 ng-50Ig/kg de peso corporal.

13. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido hialurónico presenta un peso molar de 10005000 kDa.

14. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la dosificación del fármaco se sitúa entre 0, 01 mg y 20 g.

15. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el fármaco se utiliza sin líquido de soporte transdermal.

16. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el fármaco es inyectado dentro de un solvente adecuado, tolerado por el cuerpo, localmente en la estructura del tejido del paciente que está afectado por el dolor o bien es aplicado en gotas localmente sobre la herida de la operación.

17. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el fármaco contiene adicionalmente un anestésico local.

18. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el fármaco contiene adicionalmente un medio de contraste radiológico, preferentemente en forma de sustancias que contienen gadolinio, yodo o bario.

19. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque el fármaco contiene adicionalmente un esteroide.

20. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque el fármaco contiene adicionalmente un vasoconstrictor, preferentemente adrenalina, noradrenalina, fenilefrina u ornipresina.

21. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque el fármaco está disuelto en un solvente tolerado por el cuerpo, preferentemente en un vehículo farmacológicamente aceptable, elegido en especial entre el grupo formado por la solución inyectable de cloruro sódico, la solución inyectable de Ringer, la dextrosa isotónica, el agua estéril, la solución de dextrosa, la solución inyectable de Ringer con lactato o las mezclas de las anteriores.

22. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque el fármaco contiene adicionalmente un promotor de permeación, preferentemente sulfóxido de dimetilo, etoxietilendiglicol, etanol, fosfatidilcolina, dipelargonato de propilenglicol (DPPG) o glicéridos etoxilados glicosilados.

23. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizada porque el fármaco contiene adicionalmente una sal de calcio.

24. Utilización, según la reivindicación 23, caracterizada porque la concentración de iones de calcio es superior a 2 mMol, preferentemente superior a 4 mMol.

25. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizada porque el glicosaminoglicano constituye el 0, 5% - 10%, preferentemente el 1, 0% - 3% de la mezcla total.

26. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque el fármaco está disuelto en una solución de tampón con un valor de pH superior a 7, 6, preferentemente superior a 8, 5.

27. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque el fármaco está disuelto en una

solución de tampón con un valor de pH inferior a 7, 2, preferentemente inferior a 6, 5.

28. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizada porque el fármaco está formulado en una preparación galénica adecuada que permite una liberación retardada de la mezcla. 5

29. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizada porque el fármaco contiene una combinación de varios glicosaminoglicanos o proteoglicanos.

30. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada porque el fármaco contiene una combinación 10 de varios agonistas del receptor vaniloide.

31. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 30, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento local de sensaciones que son transmitidas por los nervios que llevan receptores de vaniloide.

32. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista del receptor vaniloide presenta localmente una concentración de 5nM hasta 500IM, preferentemente d.

10. 5000nM o una dosis de 1 ng-15mg/kg de peso corporal, preferentemente de 10ng-50Ig/kg de peso corporal.

33. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizada porque el fármaco es inyectado dentro de un solvente adecuado, tolerado por el cuerpo, localmente en la estructura de tejido del paciente que está afectado por el dolor, o bien es aplicado en gotas localmente sobre la herida de la operación, o aplicado sobre un nervio periférico o bien es adecuadamente aplicado de forma transcutánea.