Utilización de péptidos de tipo Bnp para la evaluación del riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca como consecuencia de la sobrecarga de volumen.

Método para diagnosticar el riesgo de un paciente de sufrir insuficiencia cardiaca como consecuencia de laadministración de un compuesto inhibidor de COX-2,

en el que el paciente no muestra síntomas evidentes de unaenfermedad, riesgo o complicación cardiovascular preexistente, que comprende las etapas de:

a) medir in vitro el nivel de un péptido natriurético del grupo BNP y NTproBNP,

b) diagnosticar el riesgo del paciente mediante comparación del nivel medido con niveles conocidosasociados a diferentes grados de riesgo en un paciente, y en el que el riesgo no se debe a un incremento delvolumen de sangre o del volumen intravasal.

Utilización de péptidos de tipo Bnp para la evaluación del riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca como consecuencia de la sobrecarga de volumen

La presente solicitud se refiere a la utilización de hormonas cardiacas para evaluar el riesgo de insuficiencia cardiaca de un paciente con respecto a la administración de un fármaco antiinflamatorio, particularmente los NSAID (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) o esteroides, más particularmente los inhibidores selectivos de Cox-2.

Un objetivo de la medicina moderna es proporcionar regímenes de tratamiento personalizados o individualizados. Es decir, regímenes de tratamiento que consideran las necesidades o riesgos individuales del paciente. Resulta de particular importancia el riesgo o complicación cardiovascular, particularmente un riesgo o complicación cardiovascular no identificado.

Los inhibidores selectivos de Cox-2 son potentes fármacos antiinflamatorios ampliamente utilizados. En comparación con muchos otros fármacos antiinflamatorios, aparentemente provocan menos efectos secundarios gastrointestinales, tales como sangrados o úlceras gastrointestinales. Por lo tanto, para muchos pacientes el tratamiento con inhibidores selectivos de Cox-2 es el tratamiento de elección.

Sin embargo, recientemente se ha observado que los inhibidores selectivos de Cox-2 pueden conducir a complicaciones cardiovasculares, posiblemente seguidas de descompensación cardiaca e incluso la muerte. Rofecoxib (VIOXXTM) , un inhibidor selectivo de Cox-2, recientemente ha sido retirado del mercado voluntariamente por la compañía fabricante, Merck, después de que un incremento de 3, 9 veces de la tasa de sucesos tromboembólicos graves condujese a la interrupción prematura del estudio APPROVE (Prevención de Pólipos Adenomatosos con VIOXX) . Sólo los pacientes sin ningun riesgo cardiovascular identificable fueron incluidos en dicho estudio para la prevención secundario de los adenomas de colon. Incluso en la etapa temprana postobservación se habían medido niveles de presión sanguínea más altos con 25 mg de rofecoxib que con un placebo. Se habían observado 16 sucesos cardiovasculares adicionales por cada 1.000 pacientes tratados (infarto de miocardio, ictus) con 25 mg de rofecoxib comparado con un placebo (Topol E.J., Failing the public health --rofecoxib, Merck, y la FDA. N. Engl. J. Med. 351: 1707-9, 2004) tras 18 meses de seguimiento. También se ha sospechado de un riesgo cardiovascular incrementado en otros estudios (VIGOR) , apoyado por datos de un reciente metaanálisis (Bombardier C., Laine L., Reicin A., Shapiro D., Burgos-Vargas R., Davis B., Day R., Ferraz M.B., Hawkey C.J., Hochberg M.C., Kvien T.K., Schnitzer T.J.; grupo de estudio de VIGOR Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis [Comparación entre la toxicidad gastrointestinal superior del rofecoxib y del naproxeno en pacientes con artritis reumatoide] Grupo de estudio de VIGOR. N. Engl. J. Med. 343: 1520-8, 2000; Jüni P., Nartey L., Reichenbach S., Sterchi R., Dieppe P.A., Egger M., Risk of cardiovascular events and rofecoxib cumulative meta-analysis. Lancet 2004; en Internet antes de la publicación impresa) .

Se sospechan efectos secundarios cardiovasculares similares dentro del contexto de un efecto de clase de otros inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX) -2, tales como el celecoxib (CelebrexTM, Pfizer) , lumiracoxib (PrexigeTM, Novartis) y parecoxib, un profármaco del valdecoxib, aunque a una tasa de incidencia más baja (Fitzgerald G.A. Coxibs and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 351: 1709-1711. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J., Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 Inhibitors. JAMA 286: 954-959, 2001) .

Las complicaciones cardiovasculares, tales como el infarto agudo de miocardio o el ictus, pueden conducir a problemas de salud graves e incluso a la muerte. Por lo tanto, muchos pacientes que se beneficiarían claramente del tratamiento con inhibidores selectivos de Cox-2 no son tratados porque se desconoce si el tratamiento podría resultar en una complicación cardiovascular.

Los problemas o riesgos cardiovasculares pueden no manifestar síntomas durante largos periodos de tiempo. Por lo tanto, el diagnóstico fiable de la presencia de un riesgo cardiovascular resulta más difícil y se presta a más errores de lo que se cree generalmente. En particular, los médicos generalistas y los no cardiólogos con frecuencia no identifican un problema cardiovascular que previamente ha pasado inadvertido.

En el estado actual de la técnica, únicamente resulta posible excluir a los pacientes con síntomas cardiovasculares o un historial conocido de enfermedad cardiaca o hipertensión del tratamiento con inhibidores selectivos de Cox-2.

Este control de los riesgos resulta insuficiente, ya que los pacientes asintomáticos también podrían desarrollar una complicación cardiovascular debido a una predisposición no identificada, por ejemplo la presencia de una placa arterial. Tal como se ha indicado anteriormente, sólo los pacientes sin ningún riesgo cardiovascular identificable fueron incluidos en el estudio APPROVE, y sin embargo el tratamiento condujo a complicaciones cardiovasculares en varios pacientes.

En la técnica anterior, no se hace ninguna sugerencia sobre cómo el riesgo de una complicación cardiovascular asociada al tratamiento con un fármaco antiinflamatorio, en particular un inhibidor selectivo de Cox-2, puede ser diagnosticado. En particular no se hace ninguna referencia a cómo puede realizarse dicho diagnóstico en pacientes que no presentan ningún historial conocido de complicaciones cardiovasculares.

Lo anterior no sólo resulta aplicable a los inhibidores selectivos de Cox-2, sino también a otras clases de fármacos antiinflamatorios, por ejemplo los inhibidores de Cox-2 y de otras dianas (por ejemplo Cox-1) , y que también podrían provocar complicaciones cardiovasculares. Entre los ejemplos de estas otras clases de fármacos antiinflamatorios se incluyen los inhibidores no selectivos de Cox-2 (compuestos que inhiben Cox-1 y Cox-2) . Aunque el riesgo de conducir a complicaciones cardiovasculares no es tan alto como el de los inhibidores selectivos de Cox-2, pueden darse casos en los que debe considerarse una posible complicación cardiovascular.

Por ejemplo, también se sospechan efectos secundarios cardiovasculares para otros fármacos antiinflamatorios, en particular otros NSAID o esteroides.

Maindani Muhammad et al., Lancet, edición norteamericana, 363 (9423) :1751-1756, dan a conocer que los individuos que han recibido la administración de rofecoxib presentan un mayor riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca congestiva. En particular se da a conocer que los pacientes con un historial de insuficiencia cardiaca congestiva relacionada con la admisión, al ser tratados con rofecoxib, deben tratarse con posibles efectos adversos (en 434 casos) .

La patente US nº 2003/0022235 da a conocer que BNP puede utilizarse para determinar un pronóstico de un paciente diagnostica con un síndrome coronario agudo sin elevación de ST. El resultado adverso que puede pronosticarse es, por ejemplo, muerte, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva.

Ruskoaho, Endocrine Reviews 24 (3) :341-356 da a conocer el valor general de una hormona cardiaca como herramienta diagnóstica en la insuficiencia cardiaca y proporciona una revisión del valor de los péptidos natriuréticos como herramientas diagnósticas. Estas hormonas se describen como predictivas de sucesos cardiovasculares graves (agudos) en el futuro, en pacientes con insuficiencia cardiaca (ver resumen) . Dicho documento proporciona una revisión del valor de los péptidos natriuréticos como herramientas diagnósticas. Se afirma que "...también han aparecido informes contradictorios sobre el valor diagnóstico de los compuestos cardiacos, no son específicos para ninguna enfermedad y la magnitud de los efectos de la edad y el género de BNP en el subgrupo normal sugieren que estos parámetros deben ser considerados al interpretar los niveles de hormona cardiaca".

Por lo tanto, existe una necesidad de un método o medio para identificar los pacientes de riesgo antes de que reciban tratamiento con fármacos antiinflamatorios, particularmente NSAID o esteroides, más particularmente inhibidores selectivos de Cox-2. En particular, existe una necesidad de proporcionar un medio diagnóstico adecuado. En particular, existe una necesidad de un medio diagnóstico... [Seguir leyendo]

1. Método para diagnosticar el riesgo de un paciente de sufrir insuficiencia cardiaca como consecuencia de la administración de un compuesto inhibidor de COX-2, en el que el paciente no muestra síntomas evidentes de una enfermedad, riesgo o complicación cardiovascular preexistente, que comprende las etapas de:

a) medir in vitro el nivel de un péptido natriurético del grupo BNP y NTproBNP,

b) diagnosticar el riesgo del paciente mediante comparación del nivel medido con niveles conocidos asociados a diferentes grados de riesgo en un paciente, y en el que el riesgo no se debe a un incremento del volumen de sangre o del volumen intravasal.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el péptido natriurético es NT-proBNP.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que un nivel plasmático inferior a 125 pg/ml de NT-proBNP se asocia a un riesgo no incrementado de sufrir insuficiencia cardiaca.

4. Método según la reivindicación 3, en el que el nivel plasmático es inferior a 80 pg/ml.

5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que un nivel plasmático superior a 125 e inferior a 500 pg/ml de NT-proBNP se asocia a un riesgo no incrementado de sufrir insuficiencia cardiaca.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que un nivel plasmático superior a 500 pg/ml de NT-proBNP se asocia a un riesgo muy incrementado de sufrir una complicación cardiovascular.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el método se lleva a cabo dentro del seguimiento de una terapia con un inhibidor selectivo de COX-2.

8. Método según la reivindicación 7, en el que el método es para el seguimiento de una terapia intermitente con un inhibidor selectivo de COX-2.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el coxibe se selecciona de entre el grupo que consiste de celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib y lumiracoxib.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que adicionalmente se mide el nivel o niveles de por lo menos un marcador seleccionado de entre el grupo que consiste de: a) marcadores de inflamación b) marcadores de la función endotelial c) marcadores de isquemia d) marcadores de la activación de los trombocitos

e) marcadores de la activación de la ateroesclerosis f) marcadores de activación intravascular de la coagulación

11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la insuficiencia cardiaca es una enfermedad cardiaca sistólica compensada o descompensada y/o insuficiencia cardiaca aguda.

12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el nivel de la hormona cardiaca se mide en una muestra de orina, sangre, plasma sanguíneo o suero sanguíneo.

13. Método para diagnosticar el riesgo cardiovascular de un paciente que es un candidato para la administración de un inhibidor selectivo de COX-2 ó para el seguimiento del riesgo cardiovascular en un paciente que no manifiesta síntomas evidentes de un trastorno cardiovascular y que está siendo tratado con un inhibidor selectivo de COX-2, en el que en una muestra de líquido corporal o tejido del paciente, se mide el nivel de un péptido natriurético del grupo BNP y NTproBNP in vitro mediante un medio diagnóstico capaz de medir dicha hormona.

14. Método para decir si iniciar el tratamiento de un paciente con un compuesto que presenta propiedades inhibidoras de COX-2, comprendiendo el método:

a) medir in vitro el nivel de un péptido natriurético del grupo BNP y NTproBNP en el paciente, b) diagnosticar el riesgo del paciente mediante comparación del nivel medido con uno o más niveles conocidos asociados a diferentes grados de riesgo en un paciente,

c) en el que, ca) en el caso de que se diagnostique que el riesgo no se encuentra incrementado, se recomienda el inicio del tratamiento y/o

cb) en el caso de que se diagnostique que el riesgo se encuentra incrementado o altamente incrementado, se recomienda no llevar a cabo el tratamiento.

15. Método según la reivindicación 14, en el que el inhibidor de COX-2 es un inhibidor selectivo de COX-2, preferentemente seleccionado de entre el grupo que consiste de celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib y lumiracoxib.

16. Método según la reivindicación 14 ó 15, en el que,

a) en el caso de que el nivel plasmático o sérico medido de NT-proBNP sea 100 pg/ml o superior,

particularmente 125 pg/ml o superior, se recomienda no tratar el paciente o aprobar el tratamiento bajo seguimiento cardiovascular y/o a dosis baja del inhibidor selectivo de COX-2, y/o

b) en el caso de que el nivel plasmático o sérico medido de NT-proBNP sea 400 pg/ml o superior, particularmente superior a 500 pg/ml o más alto, se recomienda no tratar al paciente.