Uso de los alcaloides fenantrénicos seconeolitsina y N-metil-seconeolitsina para la fabricación de medicamentos.

Más concretamente, se describe el uso de los citados compuestos para fabricar antibióticos, especialmente para el tratamiento de enfermedades producidas por bacterias Gram-positivas, preferiblemente Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus. Tiene especial relevancia su aplicación para elaborar medicamentos para el tratamiento de la neumonía.

Uso de seconeolitsina y N-metil-seconeolitsina para la fabricación de medicamentos.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de seconeolitsina y N-metil-seconeolitsina para la fabricación de medicamentos. Más concretamente, la invención se refiere al uso de los citados compuestos para fabricar medicamentos para el tratamiento de enfermedades producidas por bacterias, fundamentalmente por Gram-positivas, preferiblemente para el tratamiento de la neumonía. Estos compuestos podrían también ser utilizados para el tratamiento de enfermedades producidas por bacterias Gram-negativas.

Antecedentes de la invención

La resistencia a antimicrobianos es un serio problema clínico y de salud pública en todo el mundo desde hace años, tanto en el ámbito nosocomial como en el comunitario. La solución de este problema en el futuro es uno de los grandes retos que debe afrontar la medicina moderna. En este sentido, una de las estrategias más importantes es la búsqueda de nuevos antibióticos como alternativa terapéutica a los conocidos hasta la fecha.

A pesar de la existencia de vacunas y del desarrollo de antibioticoterapia, Streptococcus pneumoniae continua siendo una importante causa de mortalidad y morbilidad, el agente etiológico más común de neumonía adquirida en la comunidad y causa frecuente de reagudizaciones de bronquitis crónicas, meningitis, otitis medias y sinusitis. S. pneumoniae es un diplococo Gram-positivo, de cadenas cortas, comúnmente llamado neumococo; del cual se conocen hasta la fecha 91 serotipos basados en el polisacárido capsular. Esta bacteria se ha constituido en la principal causa de neumonía extra-hospitalaria a nivel mundial, la segunda de meningitis, y de más del 50% de las otitis medias y sinusitis a cualquier edad. Se estima que provoca entre 1 y 2 millones de muertes en menores de 5 años en países en desarrollo. Junto con la tuberculosis, constituye una de las principales causas de muerte por infección.

Provoca alta morbi-mortalidad en adultos mayores por su deficiencia inmunitaria; con mayor incidencia en enfermos pulmonares, cardíacos, diabéticos y alcohólicos. La mortalidad asciende al 20-30% en pacientes de alto riesgo y mayores de 65 años. Las enfermedades que provoca son focales (otitis, sinusitis) o invasivas (denominadas técnicamente neumonía, meningitis, sepsis, artritis, osteomielitis, endocarditis, peritonitis, pericarditis, celulitis y abscesos cerebrales). En los países donde se ha comenzado a vacunar contra Haemophilus influenzae b en forma rutinaria, el neumococo se está transformando en la primera causa de meningitis.

La neumonía, es una enfermedad infecciosa que consiste en la infección de los espacios alveolares de los pulmones y que provoca su inflamación. Puede ser una enfermedad grave si no se detecta a tiempo, llegando a ser mortal, especialmente entre personas de edad avanzada y entre pacientes inmunodeprimidos. Aunque multitud de microorganismos pueden causar neumonía, en la práctica sólo unos pocos son los responsables de la mayoría de los casos. Una de las causas más común de neumonías es la infección por S. pneumoniae.

Las neumonías de origen bacteriano pueden tratarse con antibióticos, dependiendo la elección de tratamiento antibiótico de la naturaleza de la neumonía, los microorganismos más comunes que causan neumonía en el área geográfica local, y el estado inmune subyacente y la salud del individuo. El tratamiento de la neumonía debe estar basado en el microorganismo causal y su sensibilidad a los antibióticos conocidos. Sin embargo, la causa específica para la neumonía se identifica en sólo el 50% de los casos, incluso después de una amplia evaluación. En el Reino Unido, amoxicilina y claritromicina o eritromicina son los antibióticos seleccionados para la mayoría de los pacientes con neumonía adquirida en la comunidad. En América del Norte, donde las formas "atípicas" de neumonía adquiridas en la comunidad son cada vez más comunes, la azitromicina, claritromicina, y las fluoroquinolonas han desplazado a la amoxicilina como tratamiento de primera línea. La resistencia de S. pneumoniae a antibióticos β-lactámicos y macrólidos se ha extendido en todo el mundo en las dos últimas décadas. Actualmente, fluoroquinolonas como levofloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino son los antibióticos recomendados para el tratamiento de estas infecciones. A pesar de que la resistencia a fluoroquinolonas en S. pneumoniae es actualmente baja, inferior al 3%, es más que probable que el incremento de resistencias a estos antibióticos sea sólo cuestión de tiempo.

Staphylococcus aureus es un coco Gram-positivo que normalmente vive en la piel o en las fosas nasales de portadores sanos (2 a 3% de la población mundial).

La mayoría de las infecciones por S. aureus se presentan en personas inmunodeprimidas, generalmente pacientes hospitalizados de larga duración. Estos estafilococos causantes de infecciones intrahospitalarias pueden penetrar en la piel a través de una herida o a través de un catéter o un tubo de respiración. Por tanto, la infección puede ser menor y local (abceso cutáneo) o puede ser más grave y extendida (septicemia, endocarditis, síndrome tóxico). Los HA-SA (S. aureus intrahospitalarios) son la principal causa de neumonía nosocomial e infecciones en heridas quirúrgicas y la segunda causa de bacteriemias nosocomiales. Durante los últimos años, se han incrementado las infecciones de S. aureus en personas no consideradas de alto riesgo. Estas infecciones extrahospitalarias (o adquiridas en comunidad), se dan en personas sanas que no tienen antecedentes de hospitalización en el último año. Muchas de estas infecciones han ocurrido entre atletas que comparten equipos o elementos personales (como toallas o máquinas de afeitar) y niños en guarderías.

El tratamiento de las infecciones estafilocócicas ha evolucionado desde el inicio de la era antibiótica como consecuencia de la emergencia de la resistencia y el desarrollo de nuevos antibacterianos. La penicilina empezó a utilizarse ampliamente a partir de 1944, y tan solo 2 años después, la resistencia en S. aureus mediada por la producción de beta-lactamasas alcanzaba 6% de los aislamientos; en 1948 este valor superaba 50%. Durante los años 50 se diseminaron las cepas resistentes a la penicilina, así como a otros antibióticos cuyo uso se había ido introduciendo, como eritromicina, cloranfenicol, estreptomicina y tetraciclina. El problema se solucionó temporalmente a comienzos de la década del 60 con el desarrollo de las primeras cefalosporinas (cefalotina y cefaloridina), estables frente a la betalactamasa estafilocócica, reemplazadas luego por las 6-acil-penicilinas (meticilina y oxacilina). Desafortunadamente, en 1961, el mismo año en que la meticilina alcanzó el mercado, se aisló la primera cepa de S. aureus resistente (MRSA, por methicillin-resistant S. aureus), productora de una proteína de unión a penicilina adicional, PBP-2A, con muy baja afinidad por los beta-lactámicos. Después de una diseminación inicial durante los años 60, MRSA declinó casi hasta cero en los años 70, para reaparecer a mediados de la década de los 80. Desde entonces es un problema creciente en los hospitales, donde alcanza hasta 50% de los aislamientos, y ha empezado a extenderse a la comunidad. Los glicopéptidos han sido el pilar del tratamiento de las infecciones por MRSA desde la introducción de estos antibióticos en 1958; sin embargo, el aislamiento de enterococos resistentes (VRE) y de estafilococos coagulasa-negativos con susceptibilidad disminuida a finales de la década de 1980, hizo temer la aparición de resistencia en S. aureus. Casi una década después, en 1997, se describió en Japón la primera cepa con resistencia intermedia a vancomicina y el primer aislamiento resistente se registró en Estados Unidos a mediados de 2002.

Por todo ello, la búsqueda de nuevos antimicrobianos, a ser posible frente a dianas diferentes, se hace imprescindible para prevenir el problema de la multirresistencia de las especies de microorganismos anteriormente cita- das.

Las DNA topoisomerasas son enzimas requeridas para la regulación del nivel de superenrollamiento del DNA y facilitan el acceso de las maquinarias enzimáticas al DNA durante los procesos de replicación, transcripción, recombinación o reparación. Las topoisomerasas de tipo I actúan sobre DNA de cadena sencilla y las de tipo II, sobre DNA de doble cadena. Las DNA topoisomerasas de tipo II bacterianas (DNA girasa... [Seguir leyendo]

1. Uso de compuestos de fórmula I:

donde R₁ = H ó CH₃,

para la fabricación de un medicamento.

2. Uso, según la reivindicación 1, en el que R₁ = H y el compuesto es seconeolitsina.

3. Uso, según la reivindicación 1, en el que R₁ = CH₃ y el compuesto es N-metil-seconeolitsina.

4. Uso, según las reivindicaciones 1-3, en el que el medicamento es un antibiótico.

5. Uso, según la reivindicación 4, en el que el antibiótico es efectivo frente a bacterias Gram-positivas.

6. Uso, según las reivindicaciones 1-5, en el que dichos medicamentos están diseñados para ser administrados por vía oral.

7. Uso, según las reivindicaciones 1-5, en el que dichos medicamentos están diseñados para ser administrados por vía parenteral.

8. Uso, según las reivindicaciones 5-7, en el que la bacteria Gram-positiva es Streptococcus pneumoniae y las enfermedades producidas son: neumonía, bronquitis crónica, meningitis, otitis medias o sinusitis.

9. Uso según la reivindicación 8, para el tratamiento de la neumonía.

10. Uso según la reivindicación 8, para el tratamiento de la bronquitis crónica.

11. Uso según la reivindicación 8, para el tratamiento de la meningitis.

12. Uso, según la reivindicación 8, para el tratamiento de la otitis media.

13. Uso, según la reivindicación 8, para el tratamiento de la sinusitis.

14. Uso, según las reivindicaciones 5-7, en el que la bacteria Gram-positiva es Staphylococcus aureus y las enfermedades producidas son: infecciones nosocomiales, infecciones por herida quirúrgica, osteomielitis, artritis séptica, infección cutánea, endocarditis o meningitis.

15. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de las infecciones nosocomiales.

16. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de las infecciones por herida quirúrgica.

17. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de la osteomielitis.

18. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de la artritis séptica.

19. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de la infección cutánea.

20. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de la endocarditis.

21. Uso, según la reivindicación 14, para el tratamiento de la meningitis.