USO DE SALES DE PIRIDINIO CUATERNARIO COMO AGENTES VASOPROTECTORES.

Uso de sales de piridinio cuaternario como agentes vasoprotectores La presente invención se refiere al uso de ciertas sales de piridinio cuaternario para la preparación de un agente vasoprotector para el tratamiento y/o prevención de afecciones o enfermedades asociadas con disfunción del endotelio vascular, agresión oxidativa y/o producción insuficiente de prostaciclina endotelial (PGI2), en particular pero no exclusivamente si lo anterior coincide con hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia, así como el uso de sales de piridinio para el uso oral en suplementos dietéticos. Hay evidencias crecientes de que la disfunción endotelial desempeña un papel clave en la formación y progresión de la placa ateroesclerótica. Recientemente, la disfunción endotelial ha ganado significancia diagnóstica, pronóstica y terapéutica en aterotrombosis (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104:2673-2678; Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation 2000; 101:1899-1906; Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, Schillaci G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001; 104:191-196; Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Jr., Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101:948-954). Clínicamente, la disfunción endotelial se identifica como deficiencia de la actividad biológica de NO, que se diagnostica como una deficiencia de la actividad vasodilatadora de NO. La deficiencia de la actividad de NO coincide con agresión oxidativa (Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 2001; 104:2673-2678) y deficiencia de la síntesis de PGI2 (Kyrle PA, Minar E, Brenner B, Eichler HG, Heistinger M, Marosi L, Lechner K. Thromboxane A2 and prostacyclin generation in the microvasculature of patients with atherosclerosis - effect of low-dose aspirin. Thromb Haemost 1989; 61:374-377), aunque el nivel sistémico de PGI2 puede estar elevado. En efecto, hace algunos años se propuso que la peroxidación aumentada de lípidos podría fomentar el desarrollo de ateroesclerosis debido a la deficiencia selectiva de la síntesis de prostaciclinas en células endoteliales y posterior activación de plaquetas (Gryglewski RJ. Prostacyclin and atherosclerosis. TIPS 1980; 1:164-168; Gryglewski RJ. Prostaglandins, platelets, and atherosclerosis. CRC Crit Rev Biochem 1980; 7:291-338; Gryglewski RJ, Szczeklik A. Prostacyclin and atherosclerosis - experimental and clinical approach. 1983; 213-226). Este concepto se apoyó luego experimentalmente. Ahora es aparente que la deficiencia en la síntesis de PGI2 en endotelio puede producir la estimulación excesiva de receptores TP en células de endotelio y músculo liso vascular por TXA2, PGH2 u otros eicosanoides, y una posterior vasoconstricción, agregación de plaquetas y respuesta inflamatoria del endotelio así como apoptosis endotelial (Chlopicki S, Gryglewski RJ. Endothelial secretory function and atherothrombosis in "The Eicosanoids", capítulo 23, 267-276. ed. P. Curtis-Prior, John Wiley and Sons, Ltd, 2004). Esto significa que la deficiencia de PGI2 puede desencadenar o aumentar los procesos inflamatorios y trombóticos en la pared vascular, que ahora se considera que son los elementos clave de ateroesclerosis. Se ha aceptado que niveles elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL) y/o triglicéridos (TG) en plasma representan los factores de riesgo principales para el desarrollo de ateroesclerosis (Levine GN, Keaney JF Jr, Vita JA. Cholesterol reduction in cardiovascular disease. Clinical benefits and possible mechanisms. N Engl J Med 1995; 332:512-521). Además, un nivel bajo en plasma de colesterol en lipoproteínas de densidad alta (HDL) es un importante factor de riesgo independiente de ateroesclerosis. Las HDL tienen la capacidad potencial de prevenir y corregir la disfunción del endotelio mediante el aumento de la disponibilidad de NO y PGI2. (Ng DS. Treating low HDL - from bench to bedside. Clin Biochem 2004; 37:649-659; Chapman MJ, Assman G, Fruchart JC, Shepherd J, Sirtoti C. Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid - a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr Med Res Opin 2004; 20:1253-1268; Calabresi L, Gomarashi M, Franceschini G. Endothelial protection by high-density lipoproteins. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 290:2292-2300). En el documento WO00/40559 se divulgaron usos terapéuticos y cosméticos de ciertos derivados de nicotinamida, sales de piridinio 1,3-disustituido, incluyendo, sales de 1-metilnicotinamida (MNA+) y 1-metil-N-(hidroximetil)- nicotinamida (MNAF+). Se describió que dichos derivados tienen utilidad en el tratamiento tópico de enfermedades de la piel, en particular úlceras femorales, acné, psoriasis, dermatitis atópica, vitíligo, así como quemaduras y escaldaduras y en cicatrización. Dichos derivados también tienen la actividad de fomentar que el pelo vuelva a crecer, por tanto, son útiles en el tratamiento de la pérdida de pelo de origen diferente. Se describen diferentes tipos de formulaciones tópicas para la administración de estos compuestos sobre la piel o superficie de la mucosa, como champú, pomadas, cremas, geles, lociones, soluciones, aerosoles, etc., y para la administración oral en el tratamiento de enfermedades de la piel. Además, se describió la acción cosmética de estos compuestos, en particular regenerar y suavizar la piel. En una publicación reciente, se describieron efectos de cloruro de 1-metilnicotinamida (MNA+) en algunas enfermedades de la piel (Gbicki J, Sysa-Jdrzejowska A, Adamus J, Woniacka A, Rybak M, Zielonka J. 1- 2   Methylnicotinamide: a potent anti-inflammatory agent of vitamin origin. Pol J Pharmacol 2003; 55:109-112). Se ha propuesto que MNA+ muestra una acción antiinflamatoria, aunque el mecanismo de este efecto no se elucidó. Se describió la sal de 1-metil-3-acetilpiridinio (MAP+) en una publicación (Takashi Sakurai, Haruo Hosoya. Charge transfer complexes of nicotinamide-adenine dinucleotide analogs and flavine mononucleotide. Biochim. Biophys. Acta 1966; 112(3):359-468). En el documento DE 840698 se divulga que la 1-metil-N-metilolnicotinamida es útil en el tratamiento de infecciones del aparato digestivo. En Filetti, S. et al: Insulin receptor down-regulation: prevention at a postreceptor site ENDOCRINOLOGY, 108(6), 1981, se divulga que la 1-metilnicotinamida previene la disminución de receptores de insulina mediada por insulina. En Fukushima, Tetsuhito et al: Possible role of 1-methylnicotinamide in the pathogenesis of Parkinsons disease EXPERIMENTAL AND TOXICOLOGIC PATHOLOGY, 53(6), 469-473 y en Fukushima T et al: Radical formation site of cerebral complex I and Parkinsons disease JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH, WILEY-LISS, US, vol. 42, no. 3, 1995, páginas 385-390, se discute un papel de la 1-metilnicotinamida en la enfermedad de Parkinson. Se ha encontrado ahora que MAP+ y algunos compuestos descritos en el documento WO00/40559, en particular MNA+ y MNAF+ poseen propiedades farmacológicas únicas asociadas con su capacidad para liberar prostaciclina endógena (PGI2) del endotelio vascular, propiedad que las distingue de las estructuralmente muy relacionadas nicotinamida, ácido nicotínico, trigonelina y metabolitos endógenos de MNA+, tales como 1-metil-2-piridona-5caboxamida (2-PYR) y 1-metil-4-piridona-3-carboxamida (4-PYR). Sorprendentemente, como han encontrado los presentes inventores, ciertos compuestos poseen la capacidad de corregir el perfil de lipoproteínas, en particular de bajar el nivel en plasma de LDL y/o TG y de aumentar el nivel en plasma de HDL, lo que produce efectos antiateroescleróticos. Independientemente del efecto de ciertas sales de piridinio cuaternario de la invención sobre el perfil de lipoproteínas, el aumento en la síntesis de PGI2 por sales de piridinio cuaternario, que han encontrado los presentes inventores, puede mostrar potencial terapéutico en muchas enfermedades como se discute posteriormente, donde la disfunción endotelial, agresión oxidativa y/o deficiencia en PGI2 desempeñan un papel patogénico, incluyendo los asociados con hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia. Breve descripción de las figuras del dibujo Figura 1. Esquema del método para la detección de la acción trombolítica de fármacos in... [Seguir leyendo]

en donde R es NH2 o CH3, y X es un contraión farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un agente vasoprotector para el tratamiento o prevención de afecciones o enfermedades asociadas con disfunción del endotelio vascular, agresión oxidativa y/o producción insuficiente de prostaciclina endotelial PGI2, en donde dicha afección o enfermedad se selecciona de: - ateroesclerosis; ateroesclerosis en pacientes con enfermedad coronaria crónica, episodio cerebrovascular isquémico o arterioesclerosis de las extremidades, incluyendo tromboangitis obliterante; - hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o nivel bajo de HDL; - trombosis no relacionada directamente con ateroesclerosis, en particular trombosis asociada con el implante de prótesis vasculares metálicas (stents), cirugía de derivación coronaria-aortica (CABG), hemodiálisis, enfermedad tromboembólica venosa; - factores de riesgo para ateroesclerosis seleccionados del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, hipertensión arterial, hiperhomocisteinemia, obesidad, tensión nerviosa, infecciones, vasculopatía por aloinjerto y tolerancia a nitrato; o - un grupo que consiste en lo siguiente: insuficiencia cardiaca crónica, hipertensión pulmonar, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), preeclampsia/eclampsia, disfunción eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apnea del sueño, lupus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas o duodenales, glaucoma, enfermedad hepática crónica, en particular hepatitis vírica, amiloidosis primaria. 2. El uso según la reivindicación 1 en donde dicha afección o enfermedad es ateroesclerosis. 3. El uso según la reivindicación 1 en donde dicha afección o enfermedad es ateroesclerosis en pacientes con enfermedad coronaria crónica, episodio cerebrovascular isquémico o arterioesclerosis de las extremidades, incluyendo tromboangitis obliterante. 4. El uso según la reivindicación, en donde dicha afección o enfermedad se selecciona del grupo de factores de riesgo para ateroesclerosis que consiste en los siguientes: hipercolesterolemia, hipertensión arterial, hiperhomocisteinemia, obesidad, tensión nerviosa, infecciones, vasculopatía por aloinjerto y tolerancia a nitrato. 5. El uso según la reivindicación 1, en donde dicha afección o enfermedad es dislipidemia, en particular hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia en particular asociada con bajo nivel en plasma de HDL. 6. El uso según la reivindicación 1, en donde dicha afección o enfermedad es trombosis no relacionada directamente con ateroesclerosis, en particular trombosis asociada con el implante de prótesis vasculares metálicas (stents), cirugía de derivación coronaria-aortica (CABG), hemodiálisis, enfermedad tromboembólica venosa. 7. El uso según la reivindicación 1, en donde dicha afección o enfermedad se selecciona del siguiente grupo: insuficiencia cardiaca crónica, hipertensión pulmonar, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), preeclampsia/eclampsia, disfunción eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apnea del sueño, lupus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas o duodenales, glaucoma, enfermedad hepática crónica, en particular hepatitis vírica, amiloidosis primaria. 8. El uso según la reivindicación 7, en donde dicha afección o enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 9   9. El uso según la reivindicación 7, en donde dicha afección o enfermedad es enfermedad hepática crónica, en particular hepatitis vírica. 10. El uso según la reivindicación 7, en donde dicha enfermedad es úlcera gástrica o duodenal. 11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho agente vasoprotector está en una forma para administración oral. 12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho agente vasoprotector está en una forma para administración parenteral. 13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho agente vasoprotector está en una forma para administración a las vías respiratorias mediante inhalación. 14. El uso según la reivindicación 1, en donde dicha afección o enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el medicamento está en la forma para la administración por inhalación. 15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R es CH3. 16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R es NH2. 17. El uso según la reivindicación 1 en donde dicha sal de piridinio cuaternario es una sal de 1-metilnicotamida y dicha afección o enfermedad es hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o nivel bajo de HDL. 18. Uso de sales de piridinio cuaternario de la fórmula I: en donde R es NH2, CH3 o el grupo N(H)CH2OH, y X es un contraión farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un agente vasoprotector para el tratamiento o prevención de afecciones o enfermedades asociadas con disfunción del endotelio vascular, agresión oxidativa y/o producción insuficiente de prostaciclina endotelial PGI2, en donde dicha afección o enfermedad se selecciona de: - ateroesclerosis; - ateroesclerosis en pacientes con enfermedad coronaria crónica, episodio cerebrovascular isquémico o arterioesclerosis de las extremidades, incluyendo tromboangitis obliterante; - hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o nivel bajo de HDL; - trombosis no relacionada directamente con ateroesclerosis, en particular trombosis asociada con el implante de prótesis vasculares metálicas (stents), cirugía de derivación coronaria-aortica (CABG), hemodiálisis, enfermedad tromboembólica venosa; - factores de riesgo para ateroesclerosis seleccionados del grupo que consiste en los siguientes: hipertensión arterial, hiperhomocisteinemia, obesidad, tensión nerviosa, vasculopatía por aloinjerto y tolerancia a nitrato; o - un grupo que consiste en lo siguiente: insuficiencia cardiaca crónica, hipertensión pulmonar, síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), preeclampsia/eclampsia, disfunción eréctil, síndrome de Stein-Leventhal, apnea del sueño, lupus eritematoso sistémico, anemia falciforme, úlceras gástricas o duodenales, glaucoma, enfermedad hepática crónica, en particular hepatitis vírica, amiloidosis primaria. 19. Uso de sales de piridinio cuaternario de la fórmula I:   en donde R es NH2, CH3 o el grupo N(H)CH2OH, y X es un contraión aceptable para el consumo, para la preparación de una preparación nutricional para la protección en mamíferos en estados o enfermedades asociadas con disfunción del endotelio vascular, agresión oxidativa y/o producción insuficiente de prostaciclina endotelial (PGI2) en donde dicha afección o enfermedad se selecciona de: - ateroesclerosis; - ateroesclerosis en pacientes con enfermedad coronaria crónica, episodio cerebrovascular isquémico o arterioesclerosis de las extremidades, incluyendo tromboangitis obliterante; - hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o nivel bajo de HDL; - trombosis no relacionada directamente con ateroesclerosis, en particular trombosis asociada con el implante de prótesis vasculares metálicas (stents), cirugía de derivación coronaria-aortica (CABG), hemodiálisis, enfermedad tromboembólica venosa; o - factores de riesgo para ateroesclerosis seleccionados del grupo que consiste en los siguientes: hipertensión arterial, hiperhomocisteinemia, obesidad, tensión nerviosa, vasculopatía por aloinjerto y tolerancia a nitrato. 20. El uso según la reivindicación 19, en donde dicha afección o enfermedad es ateroesclerosis en pacientes con enfermedad coronaria crónica, episodio cerebrovascular isquémico o arterioesclerosis de las extremidades, incluyendo tromboangitis obliterante. 21. El uso según la reivindicación 19, en donde dicha afección o enfermedad se selecciona del grupo de factores de riesgo para ateroesclerosis que consiste en los siguientes: hipertensión arterial, hiperhomocisteinemia, obesidad, tensión nerviosa, vasculopatía por aloinjerto y tolerancia a nitrato. 22. El uso según la reivindicación 19, en donde dicha afección o enfermedad es dislipidemia, en particular hipercolesterolemia,hipertrigliceridemia en particular asociada con bajo nivel en plasma de HDL. 23. El uso según la reivindicación 19, en donde dicha afección o enfermedad es trombosis no relacionada directamente con ateroesclerosis, en particular trombosis asociada con el implante de prótesis vasculares metálicas (stents), cirugía de derivación coronaria-aortica (CABG), cualquier tipo de cirugía con circulación extracorpórea, hemodiálisis, enfermedad tromboembólica venosa. 24. El uso según la reivindicación 19, en donde la producción deficiente de prostaciclina endotelial está relacionada con la edad. 25. El uso según las reivindicaciones 19 a 24, en donde R es CH3. 26. El uso según las reivindicaciones 19 a 24, en donde R es NH2. 27. El uso según las reivindicaciones 19 a 24, en donde R es N(H)CH2OH. 28. El uso según la reivindicación 19, en donde dicha sal de piridinio cuaternario es una sal de 1-metilnicotinamida y dicha afección o enfermedad es hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o nivel bajo de HDL. 11   Figura 1. Esquema del método para la detección de la acción trombolítica de fármacos in vivo en ratas (según Gryglewski y col.). 12   Figura 2. Respuesta trombolítica in vivo inducida por la administración intravenosa de MNA + (30 mg/kg). Figura 3. Cambios en los niveles en plasma de 6-ceto-PGF1 () y TBX2 () después de la administración intravenosa de MNA + (30 mg/kg). 13   Figura 4. Falta de respuesta trombolítica después de la administración intravenosa de nicotinamida o ácido nicotínico (30 mg/kg). 14   Figura 5. Falta de respuesta trombolítica después de la administración intravenosa de 2- PYR o trigonelina (30 mg/kg).   Figura 6. Respuesta trombolítica inducida por la administración intravenosa de MAP + (30 mg/kg). Figura 7. Cambios en los niveles en plasma de 6-ceto-PGF1 () y TBX2 () después de la administración intravenosa de MAP + (30 mg/kg). 16   Figura 8. Respuesta trombolítica inducida por la administración intravenosa de MNAF + (30 mg/kg). 17   Figura 9. Falta de efecto de MNA + sobre la agregación de plaquetas inducida por colágeno. Figura 10. Falta de efecto de MNA + sobre la activación de neutrófilos inducida por látex. 18