Se describe el empleo de neumocitos tipo II como agentes inhibidores de la proliferación de fibroblastos,

por lo que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento para el tratamientode enfermedades pulmonares que cursan con fibrosis pulmonar.

Uso de neumocitos de tipo II en el tratamiento de enfermedades pulmonares asociadas con fibrosis pulmonar

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere, en general, al tratamiento de enfermedades pulmonares que se presentan con fibrosis pulmonar; y, en particular, con el uso de neumocitos de tipo II en el tratamiento de dichas enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Entre las enfermedades pulmonares que se presentan con fibrosis pulmonar hay enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID) , que constituyen un grupo de estados con manifestaciones respiratorias clínicas, radiológicas y funcionales similares, en el que las principales alteraciones anatomopatológicas afectan a las estructuras alveolointersticiales. Además, en muchas ocasiones, también afectan a las vías respiratorias pequeñas, así como a los vasos pulmonares. Este grupo de enfermedades pulmonares se caracteriza por la inflamación y cicatrización de los alveolos y sus estructuras de soporte (el intersticio) , lo que conduce a la pérdida de unidades alveolares funcionales y a una reducción en la transferencia de oxígeno del aire a la sangre.

La etiología de las EPID es muy variada. En la actualidad, se conocen más de 150 causas diferentes, aunque sólo es posible identificar el agente causante de las mismas en aproximadamente el 35% de ellas. Se ha modificado su clasificación tras el consenso preparado por la Sociedad Torácica Americana (ATS) y la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias (ERS) (véase la tabla 1) . Se distinguen varios grupos de EPID. El primer grupo corresponde a neumonías intersticiales idiopáticas, aunque este grupo también incluye enfermedades pulmonares granulomatosas, tales como sarcoidosis. En el segundo grupo aparecen las EPID de causa conocida o asociadas a otras entidades clínicas bien definidas; dicho grupo incluye las manifestaciones pulmonares de las enfermedades del colágeno, que tienen frecuentemente una histología indistinguible de neumonías intersticiales idiopáticas, así como las EPID causadas por fármacos, polvo orgánico (alveolitis alérgica extrínseca) , polvo inorgánico (neumoconiosis) y las asociadas a enfermedades hereditarias. El tercer grupo está formado por un conjunto de enfermedades que, aunque idiopáticas, tienen síntomas e histología bien definidos.

Tabla 1 Clasificación de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID)

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial aguda Neumonía intersticial inespecífica Bronquitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (bronquitis respiratoria/EPID) Neumonía intersticial descamativa Neumonía organizada criptogenética Neumonía intersticial linfocitaria Sarcoidosis de causa conocida o asociada Asociada a enfermedades del colágeno Causada por polvo inorgánico (neumoconiosis) Inducida por fármacos y radioterapia Causada por polvo orgánico (alveolitis alérgica extrínseca) Asociada a enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, etc.) Primaria o asociada a otros procesos que no están bien definidos Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans)

Amiloidosis Las EPID más frecuentes son fibrosis pulmonar idiopática y sarcoidosis, seguidas por alveolitis alérgica extrínseca y las asociadas a enfermedades del colágeno.

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la EPID más frecuente y se refiere a patologías que tienen una forma de neumopatía fibrosante intersticial crónica, limitada al pulmón y asociada a un patrón histopatológico de neumonía intersticial habitual (patrón clásico asociado a biopsia de la FPI) . La prevalencia estimada de la FPI es de 20 casos por cada 100.000 (20/100.000) habitantes en hombres y 13/100.000 en mujeres. Esta enfermedad puede presentarse a cualquier edad aunque es más común entre los 40 y 70 años de edad. Una vez que se diagnostica la enfermedad, la mortalidad es del 50% después de 5 años. La incidencia, la prevalencia y la tasa de mortalidad aumentan con la edad.

Su etiología es desconocida y, dentro de las neumonías intersticiales idiopáticas, es la de peor pronóstico. La mayoría de los pacientes tienen los síntomas durante muchos meses (6-24 meses) antes de ser diagnosticados. Las primeras manifestaciones clínicas incluyen una dificultad progresiva para respirar, disnea de esfuerzo, tos seca sin causa aparente y sonidos crepitantes en la auscultación.

Se ha propuesto un gran número de mecanismos para explicar la patogenia de FPI. En general, se considera que las células inflamatorias actúan directamente sobre los fibroblastos, a través de una gran variedad de mediadores inflamatorios, citocinas y factores de crecimiento, aunque también desempeñan un papel importante las interacciones de estos moduladores inflamatorios con las células del parénquima pulmonar. A medida que tiene lugar este proceso patológico entre las unidades distales del pulmón (alveolos y bronquiolos terminales) , las interacciones entre las células inflamatorias con el epitelio y el endotelio pulmonar también son importantes. Por otra parte, debe destacarse que no sólo las células inflamatorias y las epiteliales afectan a los fibroblastos, sino que también alteran las células inflamatorias y parenquimatosas. En el pulmón normal, el intersticio de los alveolos es muy delgado y el número de fibroblastos es limitado. La mayoría de los fibroblastos y las fibras de colágeno se distribuyen por la totalidad de los vasos y los conductos de las vías respiratorias. Parece que el equilibrio entre factores fibróticos y antifibróticos da lugar a la supresión de la proliferación de fibroblastos y la matriz extracelular.

Actualmente, se considera que FPI es el resultado final de una agresión desconocida que causa una inflamación crónica asociada a la desestructuración del tejido pulmonar y a la formación de fibrosis como resultado de la reparación normal de las lesiones. Todo esto daría lugar a una acumulación progresiva de matriz extracelular, una disminución entre el equilibrio de fibroblastos-miofibroblastos, la muerte continuada de células epiteliales y, finalmente, una reepitelización anómala.

Los objetivos fundamentales del tratamiento para EPID consisten, en general, en evitar la exposición al agente causante, suprimir la componente inflamatoria de la enfermedad (alveolitis) y tratar las complicaciones. El primer objetivo sólo puede lograrse en las enfermedades de etiología conocida. La supresión de la alveolitis es el único medio terapéutico en las EPID de causa desconocida, puesto que no hay fármacos antifibróticos con eficacia probada. Los fármacos usados son glucocorticoides e inmunodepresores. Las indicaciones y la duración del tratamiento varían según el tipo de EPID. Un estudio reciente ha demostrado que sildenafilo causa vasodilatación pulmonar y mejora en el intercambio gaseoso. Sin embargo, no existe una estrategia recomendada.

Aunque el proceso patogénico sugiere que existen numerosos puntos teóricos para diferentes intervenciones terapéuticas, el tratamiento siempre se ha limitado, en la práctica, a terapias con antiinflamatorios y, recientemente, trasplante de pulmón. Los diferentes tratamientos actuales incluyen corticosteroides (prednisona) , inmunosupresores/agentes citotóxicos (azatioprina, ciclofosfamida) y agentes antifibróticos (colchicina o D-penicilamina) solos o en combinación.

Desafortunadamente, ninguna de las terapias farmacológicas que se han sometido a prueba ha demostrado ser útil para mejorar el pronóstico de los pacientes.

El trasplante de pulmón en la última opción terapéutica para las EPID que progresan a fibrosis y causan insuficiencia respiratoria. Existen más de 120 causas de EPID que evolucionan a fibrosis y, por tanto, es muy difícil identificar la ventana del trasplante (el momento adecuado para el trasplante en cada paciente, sin ser demasiado pronto ni demasiado tarde para que comprometa la viabilidad del trasplante) .

Actualmente, se cree que las nuevas terapias pueden incluir: inhibidores de agentes oxidantes, inhibidores de citocinas, inhibidores de proteasas, inhibidores de fibroblastos o factores de crecimiento, fármacos antifibróticos, modificaciones de la dieta, mejor eficacia de los fármacos administrados por vía intrapulmonar, tales como el uso de liposomas, antioxidantes, inhibidores de integrinas de leucocitos, y, finalmente, terapia génica.

Pueden usarse otros agentes... [Seguir leyendo]

1. Uso de neumocitos de tipo II que inhiben la fibrogénesis en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades pulmonares que se presentan con fibrosis pulmonar, en el que dichos neumocitos de tipo II se separaron de otras células pulmonares del tejido pulmonar de un sujeto.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad pulmonar que se presenta con fibrosis pulmonar es una enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) .

3. Uso según la reivindicación 2, en el que dicha EPID se selecciona de neumonías intersticiales idiopáticas, enfermedades pulmonares granulomatosas y EPID de causa conocida o asociada a otras entidades clínicas bien definidas.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que dicha EPID se selecciona de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial inespecífica, bronquitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (bronquitis respiratoria/EPID) , neumonía intersticial descamativa, neumonía organizada criptogenética, neumonía intersticial linfocitaria, sarcoidosis, EPID asociada a enfermedades del colágeno, causada por polvo inorgánico (neumoconiosis) , inducida por fármacos y radioterapia, causada por polvo orgánico (alveolitis alérgica extrínseca) , asociada a enfermedades hereditarias, proteinosis alveolar, microlitiasis alveolar, linfangioleiomiomatosis, eosinofilias pulmonares, histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) y amiloidosis.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad pulmonar que se presenta con fibrosis pulmonar es una alteración del sistema inmunitario seleccionada entre artritis reumatoide, edema esclerótico, polimiositis y lupus eritematoso sistémico.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición farmacéutica es una composición farmacéutica destinada para su administración por vía pulmonar, intratraqueal, nasal, intraperitoneal o parenteral.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que dicha composición farmacéutica se administra en combinación con un fármaco adicional para el tratamiento de enfermedades pulmonares que se presentan con fibrosis pulmonar.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicho fármaco adicional útil en el tratamiento de dichas enfermedades se administra en forma de una composición independiente para su administración de manera simultánea o secuencial a la de la composición farmacéutica que comprende neumocitos de tipo II.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que dichos neumocitos de tipo II son de origen autólogo o heterólogo.

10. Uso según la reivindicación 1, para el tratamiento de enfermedades pulmonares que se presentan con fibrosis pulmonar en un sujeto.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicho sujeto es un ser humano.

12. Uso según la reivindicación 10, en el que dicho sujeto es un mamífero no humano.

13. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha composición farmacéutica comprende neumocitos de tipo II “wt” y/o neumocitos de tipo II modificados genéticamente para aumentar o favorecer la actividad de inhibición de la fibrogénesis de neumocitos de tipo II de tipo natural (“wt”) y/o para aumentar o favorecer la actividad de reepitelización de dichos neumocitos de tipo II “wt”.

14. Método para inhibir in vitro la proliferación de fibroblastos o para reepitelizar tejido pulmonar (alveolos) que comprende poner tejido pulmonar en contacto con una composición farmacéutica que comprende neumocitos de tipo II, en el que dichos neumocitos de tipo II se separaron de otras células pulmonares del tejido pulmonar de un sujeto.