Uso de Mycobacterium brumae para el tratamiento del cáncer de vejiga.

La presente invención hace referencia al tratamiento del cáncer de vejiga, preferentemente el cáncer de vejiga superficial no invasivo, mediante el uso de la micobacteria Mycobacterium brumae. El tratamiento llevado a cabo en la presente invención es particularmente efectivo en células tumorales en grado 1 y 2 de diferenciación, lo que posibilita llevar a cabo el tratamiento de la enfermedad en un estadio aún incipiente, reduciendo el riesgo de que la enfermedad evolucione a estadios más dañinos y/o se produzca metástasis.

Uso de mycobacterium brumae para el tratamiento del cáncer de vejiga.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención puede ser englobada en el campo de la medicina en general y, más especialmente, en el campo de la oncología. Particularmente, la presente invención hace referencia al tratamiento del cáncer de vejiga, preferentemente el cáncer de vejiga superficial no invasivo, mediante el uso de la micobacteria Mycobacterium brumae (en adelante M. brumae) . El tratamiento llevado a cabo en la presente invención es particularmente efectivo en células tumorales en grado 1 y 2 de diferenciación, lo que posibilita llevar a cabo el tratamiento de la enfermedad en un estadio aún incipiente, reduciendo el riesgo de que la enfermedad evolucione a estadios más dañinos y/o se produzca metástasis.

ESTADO DE LA TÉCNICA

M. brumae fue aislada y descrita en el año 1993 por el mismo grupo de investigación que ha desarrollado la presente invención. No se ha descrito en la bibliografía ninguna infección causada por ella, ni en humanos ni en animales. En todas las colecciones de cultivos internacionales es considerada de nivel de bioseguridad 1 (LDG Standards-ATCC) . Pertenece pues al grupo de micobacterias ambientales no patógenas. Actualmente se halla en fase II de estudio el uso de un extracto celular de otra micobacteria, Mycobacterium phlei, para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial no invasivo. Sin embargo, M. phlei no puede ser considerada como una micobacteria no patógena ya que se han descrito casos de infección en humanos (Khatter et al., 2008; Paul and Devarajan, 1998; Cage and Saubolle, 1997; Aguilar et al., 1989) . Por su parte, Mycobacterium vaccae se ha estudiado muerta por calor como inmunoestimulador para el tratamiento de tuberculosis, asma y cáncer de pulmón entre otros (Assersohn et al., 2002; Houdra et al., 1998; Mendes et al., 2002) . Sin embargo, también se han descrito casos de infección en humanos con M. vaccae (Khatter et al., 2008; Hachem et al., 1996)

El cáncer de vejiga es la patología maligna más común del tracto urinario. En Europa, la incidencia más alta aparece en Europa Occidental (23, 6 en hombres y 5, 4 en mujeres) y en el sur (27, 1 en hombres y 4, 1 en mujeres) (Babjuk et al., 2008) . En Estados Unidos, en el año 2008, se estima que fue diagnosticado a 68.810 personas y causó 14.100 muertes (Kresowik et al., 2009) . Aproximadamente, el 75-85% de los pacientes con cáncer de vejiga presentan enfermedad confinada a la mucosa o submucosa cuando se diagnostican. Además, después de la cirugía local existe un elevado nivel de recurrencia local (78%) y progresión (45%) (Brandau et al., 2007) .

Los tumores de vejiga se clasifican en diferentes estadios en función del nivel de invasividad del tumor en el tejido vesical. Esta clasificación se realiza tras un examen citoscópico del paciente habiendo sido establecida por la Unión Internacional Contra el Cáncer (Sobin, et al., 2009) :

• Carcinomas superficiales (no músculo-invasivos) :

o Estadio T0. Comprende estadio Ta (si sólo afecta al epitelio) o TIS (carcinomas in situ)

o Estadio T1. Se refiere cuando el tumor invade el tejido conectivo subepitelial (lámina propia) , pero sigue confinado a la mucosa.

• Carcinomas infiltrantes (invasivos) . Según el nivel de afectación de capas tisulares interiores de la vejiga se diferencian:

o Estadio T2, cuando el tumor invade músculo o Estadio T3, invade tejido perivesical, o

o Estadio T4, cuando invade órganos periféricos como próstata, utero, vagina, pared pelviana o pared abdominal.

Además del estadio, la Organización Mundial para la Salud (OMS) estableció en 1973 un criterio de clasificación según el análisis histopatológico del tumor. Esta clasificación revisada posteriormente por la OMS/ ISUP (Sociedad Internacional de Uropatólogos) (1998) y actualizada en 2004 (OMS) en la que los grados de diferenciación celular (G1, G2 o G3) establecidos en la clasificación de 1973, se amplían y especifican. Las dos clasificaciones no son excluyentes, e incluso se recomienda el uso de ambas (Alvarez et al., 2007) . Así encontramos:

• Tumores G1 (nivel bajo o diferenciado) que se corresponderían en la clasificación de 2004 con papilomas, papilomas invertidos y neoplasias papilares uroteliales de bajo potencial maligno (PUNLMP) , y carcinomas de bajo grado.

• Tumores G2, un grado medio o moderadamente diferenciado, que en la clasificación de 2004 serían carcinomas papilares no invasivos de bajo grado y, en su mayoría, de alto grado.

• Tumores G3, el grado de diferenciación más elevado o pobremente diferenciado, con un mayor pronóstico de recurrencia y progresión. En la clasificación de 2004 se definen como carcinomas de alto grado.

Sólo en el caso de tumores superficiales se realiza terapia biológica con Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) . En el caso de tumores superficiales, en función del resultado del estudio de anatomía patológica se evalúa el riesgo de recidivas y progresión, optándose por diferentes estrategias terapéuticas (Babjuck et al., 2011) :

• En el caso de un Ta G1 único, se considera de bajo riesgo, de manera que tras la resección transuretral (RTU) solamente se procederá al control del paciente.

• Si se trata de un Ta G1 múltiple, Ta G2, o T1 G1 o G2 se considera un tumor superficial de riesgo intermedio. En este caso se realizará quimioterapia local o tratamiento con BCG, o si éstas están contraindicadas, otra inmunoterapia, procediendo posteriormente al control del paciente.

• Si se trata de un T1 G3 con o sin tumor in situ (TIS) , se considera un tumor de elevado riesgo. En este caso se realizará tratamiento con BCG, o si éste está contraindicado, otra inmunoterapia o quimioterapia local, procediendo posteriormente al control del paciente.

Con el fin de evitar las recidivas y la progresión a estadios más agresivos se adoptan otras estrategias. En las siguientes 24 horas tras la RTU se administra una dosis de quimioterapia intravesical (normalmente mitomicina C) y, en tumores de riesgo medio y alto, se administra BCG vivo intravesicalmente durante 6 semanas, con posibilidad de realizar una terapia de mantenimiento más larga con BCG. La administración de BCG previene la recidiva, además previene, o al menos retrasa, la progresión tumoral, a diferencia de la quimioterapia que es incapaz de prevenir la progresión (van Rhijn, 2009; Babjuk, 2008) . Este protocolo establecido por Morales et al. en 1976 continúa siendo la primera opción en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga superficial y carcinoma in situ (Gontero et al., 2010) .

Los pacientes, entonces, requieren de un tratamiento profiláctico efectivo con BCG para prevenir recurrencias y la progresión del tumor, y, además, de un seguimiento continuo a lo largo de la vida. Consecuentemente el cáncer de vejiga no invasivo se considera una enfermedad crónica que requiere un seguimiento frecuente y repetidos tratamientos, convirtiéndose en el tratamiento de más elevado coste (considerando el coste por paciente desde el diagnóstico hasta la muerte) de todos los cánceres (Ploeg et al., 2009) .

Treinta años después del inicio de su administración, se desconocen con exactitud los mecanismos mediante los que BCG actúa como agente antitumoral. Se sabe que tiene lugar una actividad directa (inhibición de la proliferación) sobre las células tumorales (Zhang, 1997) , así como una actividad tumoral indirecta consistente en la estimulación del sistema inmune. Inicialmente BCG es fagocitado, por células presentadoras de antígeno y células del urotelio, resultando en una alteración de la expresión génica y la secreción de citocinas como IL-6 (citocina proinflamatoria) e IL-8 (quimioatrayente) (Bevers et al., 2004; Saban et al., 2008; Shintani et al., 2007) , produciéndose una infiltración masiva. Esta reacción inflamatoria local en la mucosa de la vejiga se caracteriza por la presencia de numerosas células T (CD4 y CD8) y macrófagos, lo que conlleva a una secreción de citocinas proinflamatorias que a menudo supone una respuesta favorable. La secreción de IL-12 e IFN-a por monocitos activados por BCG es indispensable para la activación de células citotóxicas como células Natural Killer (NK) de acción antitumoral, células... [Seguir leyendo]

1. Uso de la micobacteria Mycobacterium brumae para la elaboración de un medicamento.

2. Uso de la micobacteria Mycobacterium brumae, según la reivindicación 1, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer de vejiga.

3. Uso de la micobacteria Mycobacterium brumae, según la reivindicación 2, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer de vejiga superficial no invasivo.

4. Uso de la micobacteria Mycobacterium brumae, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer de vejiga en grado 1 y 2 de diferenciación.

5. Uso de la micobacteria Mycobacterium brumae, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con al menos un compuesto citostático.

6. Uso de la micobacteria Mycobacterium brumae, según la reivindicación 5, donde el compuesto citostático es la mitomicina C.

7. Composición farmacéutica que comprende la micobacteria Mycobacterium brumae y excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Composición farmacéutica, según la reivindicación 7, que comprende la micobacteria Mycobacterium brumae en combinación con al menos un compuesto citostático y excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Composición farmacéutica, según la reivindicación 8, donde el compuesto citostático es mitomicina C.

10. Composición farmacéutica, según la reivindicación 7, caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprende: agua, solución salina, sacarosa, manosa, trealosa, glutamato sódico, glicerol y polímeros no-iónicos e iónicos, o combinaciones de los mismos.

11. Composición farmacéutica, según las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque se administra por vía intranasal, vía intradérmica, vía oral, vía vaginal o a través del tracto urinario.