Utilización de una isoforma de IL-18BP que carece de la capacidad de fijarse a la IL-18 o de neutralizarla y que induce la translocación nuclear de STAT2,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria neurológica, en donde dicha isoforma de IL-18BP se caracteriza por una secuencia de aminoácidos que contiene los 36 aminoácidos carboxiterminales de la IL-18BPb (SEQ ID n.º 1) y de la IL-18BPd (SEQ ID n.º 2) y que se selecciona entre el grupo que consiste en:

a) un polipéptido que comprende la SEQ ID. n.º 1;

b) un polipéptido que comprende los aminoácidos 29 a 113 de la SEQ ID. n.º 1;

c) un polipéptido que comprende los aminoácidos 78 a 113 de la SEQ ID. n.º 1;

d) un polipéptido que comprende la SEQ ID. n.º 2;

e) un polipéptido que comprende los aminoácidos 29 a 161 de la SEQ ID. n.º 2;

f) una muteína de una de a), b), d) o e), en donde la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% con al menos una de las secuencias de a) a e);

g) una muteína de una de a) a e) que está codificada por una secuencia de ADN que se hibrida con el complemento de la secuencia de ADN nativa que codifica cualquiera de a) a e) en condiciones moderadamente rigurosas o en condiciones muy rigurosas;

h) una muteína de una de a) a e) en donde cualquier cambio de la secuencia de aminoácidos es una sustitución de aminoácido conservativa de las secuencias de aminoácidos de a) a e);

i) una sal o proteína de fusión, derivado funcional, fracción activa o derivado de permutación circular de una cualquiera de a) a h), las muteínas, sales, proteínas de fusión, derivados funcionales, fracciones activas o derivados de permutación circular de f) a i) retienen una actividad biológica similar, o incluso mejor, que la de la forma que se produce en la naturaleza.

Uso de isoformas de IL-18BP para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias neurológicas

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuentra en general en el campo de las enfermedades neurológicas asociadas a la neuroinflamación. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de isoformas de IL-18BP que no se fijan a la IL-18, tales como IL-18BPb e IL-18BPd, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades inflamatorias neurológicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1. Enfermedades neurológicas asociadas a la neuroinflamación

La neuroinflamación es una característica frecuente de la mayoría de las enfermedades neurológicas. Muchos estímulos desencadenan la neuroinflamación, que puede ser inducida por sufrimiento tanto neuronal como de la oligondendroglia. o ser una consecuencia de un traumatismo, o una lesión nerviosa periférica o central, o una infección vírica o bacteriana. Las principales consecuencias de la neuroinflamación son (1) secreción de diferentes quimiocinas inflamatorias desde los astrocitos; y (2) reclutamiento de más leucocitos, que a su vez estimularán a los astrocitos. En las enfermedades neurodegenerativas crónicas, tales como la esclerosis múltiple (EM) , la enfermedad de Alzheimer (EA) o la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , la presencia de neuroinflamación persistente se cree que participa en la progresión de la enfermedad. Las enfermedades neurológicas asociadas a la neuroinflamación también pueden denominarse enfermedades inflamatorias neurológicas.

Enfermedades neurodegenerativas crónicas En las enfermedades neurodegenerativas crónicas, la patología está asociada a una respuesta inflamatoria. Las pruebas más recientes sugieren que la inflamación sistémica podría afectar a la inflamación local del cerebro enfermo y llevarlo a un exceso de síntesis de citocinas inflamatorias y de otros mediadores en el cerebro, lo que a su vez afectaría al comportamiento (Perr y , 2004) . Las enfermedades neurodegenerativas crónicas comprenden, entre otras, la esclerosis múltiple (EM) , la enfermedad de Alzheimer (EA) , la enfermedad de Parkinson (EP) , la enfermedad de Huntington (EH) , la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , la atrofia multisistémica (AMS) , la enfermedad priónica y el síndrome de Down.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno que implica el deterioro de la funciones mentales debido a cambios en el tejido cerebral. Incluye el encogimiento de los tejidos encefálicos, que no se debe a trastornos de los vasos sanguíneos, demencia degenerativa primaria y atrofia encefálica difusa. La enfermedad de Alzheimer también se denomina demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) . Una gran parte de los datos obtenidos en la pasada década apoyan la conclusión de que la neuroinflamación está asociada a la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) (Tuppo y Arias, 2005) . Se trata de la causa más frecuente de retroceso intelectual con la edad. La incidencia es de aproximadamente 9 por cada 10 000 personas. El trastorno afecta un poco más a las mujeres que a los hombres y se produce principalmente en los más ancianos. Su origen es desconocido. Los factores neuroquímicos que podrían participar en la generación de la enfermedad incluyen la ausencia de las sustancias utilizadas por las células nerviosas para transmitir los impulsos nerviosos (neurotransmisores) , entre ellos acetilcolina, somatostatina, sustancia P y noradrenalina. Los factores infecciosos incluyen infecciones con priones (organismos parecidos a los virus) que afectan al cerebro y la médula espinal (sistema nervioso central) . En algunas familias (esto representa del 5 al 10% de los casos) hay una predisposición hereditaria a padecer la enfermedad, pero no sigue unos patrones hereditarios estrictos (mendelianos) . El diagnóstico se suele hacer descartando las otras causas de la demencia. Su aparición se caracteriza por pérdida de memoria, con un deterioro metal progresivo. Pueden producirse cambios de ánimo, cambios en la capacidad del habla, cambios en la marcha y otros cambios a medida que progresa la afección. Hay una disminución de tamaño (atrofia) de los tejidos encefálicos, aumento de tamaño de los ventrículos (los espacios dentro del cerebro) y depósitos en el interior de los tejidos encefálicos.

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno del cerebro caracterizado por temblores y problemas con la marcha, con el movimiento y con la coordinación. La enfermedad también está asociada a daños en una parte del cerebro que controla el movimiento muscular. También se denomina parálisis agitante. Se acumulan resultados de estudios con humanos y animales que sugieren que la neuroinflamación contribuye de forma importante a la pérdida neuronal en la EP (Gao et al, 2003) . La enfermedad afecta aproximadamente a 2 de cada 1000 personas, y en la mayoría se manifiesta a partir de los 50 años. Afecta tanto a hombres como a mujeres y es una de las enfermedades inflamatorias neurológicas más frecuentes de los ancianos. La terminología "parkinsonismo" se refiere a cualquier enfermedad que implique una combinación de los tipos de alteraciones del movimiento observados en la enfermedad de Parkinson, que resulta ser la enfermedad más frecuente que provoca este tipo de síntomas. El parkinsonismo puede deberse a otras enfermedades o a factores externos (parkinsonismo secundario) . La enfermedad de Parkinson está ocasionada por el deterioro progresivo de las células nerviosas de la parte del cerebro que controla el movimiento muscular (los ganglios basales y el área extrapiramidal) . La dopamina, que es una de las sustancias utilizadas por las células para transmitir los impulsos (transmisores) se sintetiza normalmente en esta zona. El deterioro de esta zona del cerebro reduce la cantidad de dopamina disponible en el cuerpo. Al no haber suficiente dopamina, se destruye el equilibrio entre la dopamina y los otros transmisores, como la acetilcolina. Sin dopamina, las células nerviosas no transmiten correctamente los mensajes, y esto da lugar a la pérdida de función muscular. Se desconoce la razón exacta por la que las células del cerebro se van deteriorando. La enfermedad puede afectar a uno o a los dos lados del cuerpo, con pérdidas funcionales de diferente grado. Además de la pérdida del control muscular, algunas personas con la enfermedad de Parkinson sufren una depresión profunda. Aunque la pérdida precoz de la capacidad mental es poco frecuente, los enfermos de párkinson grave pueden mostrar un deterioro mental global (que incluye demencia, alucinaciones y similares) . La demencia también puede ser un efecto secundario de algunos medicamentos utilizados para tratar la enfermedad.

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad inflamatoria neurológica dominante autosómica que se hereda. La enfermedad no suele manifestarse clínicamente hasta los 50 años y da lugar a trastornos psiquiátricos, trastorno de los movimientos involuntarios y deterioro cognitivo asociados a la inexorable progresión hasta la muerte, típicamente 17 años después de la aparición. El gen responsable de la enfermedad de Huntington se denomina huntingtina. Está localizado en el cromosoma 4p y ofrece un modo eficaz de diagnóstico preclínico y prenatal. La alteración genética consiste en un número excesivo de repeticiones en tándem de la secuencia nucleotídica CAG. Otras enfermedades con repeticiones de CAG incluyen, por ejemplo, las atrofias musculares espinales (AME) , tal como la enfermedad de Kennedy, y la mayoría de las ataxias cerebelosas dominantes autosómicas (ACDA) que se conocen como ataxias espinocerebelosas (AEC) en la nomenclatura genética. En la EH no se sabe la manera en que este gen ampliamente expresado da lugar a la muerte celular selectiva. Además, los análisis de secuencia revelaron que no había homología obvia con otros genes conocidos, ni se identificaron dominios estructurales o funcionales que proporcionaran claramente más conocimiento sobre su función. En particular, sigue sin respuesta la pregunta de cómo estos genes tan ampliamente expresados ocasionan la muerte neuronal selectiva.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno que provoca la pérdida progresiva del control nervioso de los músculos voluntarios debido a la destrucción de las células nerviosas del cerebro y de la médula espinal. La esclerosis lateral amiotrófica, también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno que implica la pérdida del uso y control de los músculos. Los nervios que controlan estos músculos se encogen y desaparecen, lo que da lugar a una... [Seguir leyendo]

1. Utilización de una isoforma de IL-18BP que carece de la capacidad de fijarse a la IL-18 o de neutralizarla y que induce la translocación nuclear de STAT2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad inflamatoria neurológica, en donde dicha isoforma de IL-18BP se caracteriza por una secuencia de aminoácidos que contiene los 36 aminoácidos carboxiterminales de la IL-18BPb (SEQ ID nº 1) y de la IL-18BPd (SEQ ID nº 2) y que se selecciona entre el grupo que consiste en:

a) un polipéptido que comprende la SEQ ID. nº 1;

b) un polipéptido que comprende los aminoácidos 29 a 113 de la SEQ ID. nº 1;

c) un polipéptido que comprende los aminoácidos 78 a 113 de la SEQ ID. nº 1;

d) un polipéptido que comprende la SEQ ID. nº 2;

e) un polipéptido que comprende los aminoácidos 29 a 161 de la SEQ ID. nº 2;

f) una muteína de una de a) , b) , d) o e) , en donde la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% con al menos una de las secuencias de a) a e) ;

g) una muteína de una de a) a e) que está codificada por una secuencia de ADN que se hibrida con el complemento de la secuencia de ADN nativa que codifica cualquiera de a) a e) en condiciones moderadamente rigurosas o en condiciones muy rigurosas;

h) una muteína de una de a) a e) en donde cualquier cambio de la secuencia de aminoácidos es una sustitución de aminoácido conservativa de las secuencias de aminoácidos de a) a e) ;

i) una sal o proteína de fusión, derivado funcional, fracción activa o derivado de permutación circular de una cualquiera de a) a h) , las muteínas, sales, proteínas de fusión, derivados funcionales, fracciones activas o derivados de permutación circular de f) a i) retienen una actividad biológica similar, o incluso mejor, que la de la forma que se produce en la naturaleza.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad inflamatoria y/o neurológica se selecciona entre el grupo que consiste en lesión nerviosa traumática, accidente cerebrovascular, enfermedades desmielinizantes del SNC o del SNP, neuropatías y enfermedades neurodegenerativas crónicas.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que la enfermedad desmielinizante del SNC o del SNP es una neuropatía periférica.

4. Utilización según la reivindicación 3, en la que la neuropatía periférica es neuropatía diabética.

5. Utilización según la reivindicación 2, en la que la enfermedad neurodegenerativa crónica se selecciona entre esclerosis múltiple (EM) , enfermedad de Alzheimer (EA) , enfermedad de Parkinson (EP) , enfermedad de Huntington (EH) y esclerosis lateral amiotrófica (ELA) .

6. Utilización según la reivindicación 1, en la que la enfermedad inflamatoria y/o neurológica está ocasionada por un trastorno metabólico congénito.

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha isoforma de IL-18BP está fusionada a una molécula transportadora, a un péptido o a una proteína que le ayuda a atravesar la barrera hematoencefálica.

8. Utilización según la reivindicación 7, en la que dicha isoforma de IL-18BP está PEGilada.

9. Utilización según la reivindicación 7, en la que dicha isoforma de IL-18BP está fusionada a un dominio de inmunoglobulina (Ig) .

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho medicamento comprende además un polipéptido seleccionado entre el grupo que consiste en interferón, osteopontina y clusterina, para el uso simultáneo, secuencial o independiente.

11. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha isoforma de IL-18BP se usa en una cantidad de aproximadamente 0, 001 a 100 mg/kg de masa corporal, o aproximadamente de 0, 01 a 10 mg/kg de masa corporal o aproximadamente 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 mg/kg de masa corporal o aproximadamente de 0, 1 a 1 mg/kg de masa corporal.

12. Isoforma de IL-18BP que carece de la capacidad de fijarse a la IL-18 o de neutralizarla y que induce la translocación nuclear de STAT2, en donde dicha isoforma de IL-18BP se caracteriza por una secuencia de aminoácidos que contiene los 36 aminoácidos carboxiterminales de la IL-18BPb (SEQ ID nº 1) y de la IL-18BPd (SEQ ID nº 2) y que se selecciona entre el grupo que consiste en: a) un polipéptido que comprende la SEQ ID. nº 1; b) un polipéptido que comprende los aminoácidos 29 a 113 de la SEQ ID. nº 1; c) un polipéptido que comprende los aminoácidos 78 a 113 de la SEQ ID. nº 1;

d) un polipéptido que comprende la SEQ ID. nº 2; e) un polipéptido que comprende los aminoácidos 29 a 161 de la SEQ ID. nº 2; f) una muteína de una de a) , b) , d) o e) , en donde la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% con al menos una de las secuencias de a) a e) ; g) una muteína de una de a) a e) que está codificada por una secuencia de ADN que se hibrida con el complemento de la secuencia de ADN nativa que codifica cualquiera de a) a e) en condiciones moderadamente rigurosas o en condiciones muy rigurosas; h) una muteína de una de a) a e) en donde cualquier cambio de la secuencia de aminoácidos es una sustitución de aminoácido conservativa de las secuencias de aminoácidos de a) a e) ; i) una sal o proteína de fusión, derivado funcional, fracción activa o derivado de permutación circular de una cualquiera 15 de a) a h) , las muteínas, sales, proteínas de fusión, derivados funcionales, fracciones activas o derivados de permutación circular de f) a i) retienen una actividad biológica similar, o incluso mejor, que la de la forma que se produce en la naturaleza para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria neurológica.

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