Uso de inhibidores de la actividad de las NO sintasas (NOS) y sus composiciones,

en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la prediabetes y la diabetes mellitus tipo 1 (DM1).

Uso de de una composición, que comprende al menos un inhibidor de la actividad de las NO sintasas (NOS), y preferentemente el L-NMMA o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la prediabetes y la diabetes mellitus tipo 1 en un mamífero.

Uso de Inhibidores de la actividad de las NO sintasas (NOS) y sus composiciones, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la prediabetes y la diabetes mellitus tipo 1 (DM1)

La presente invención se encuentra dentro del campo de la medicina y la farmacología, y se refiere al uso de inhibidores de la actividad de las NO sintasas (NOS) , para la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1 ) .

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La diabetes mellitus (DM) es un síndrome de elevada morbi-mortalidad, que cursa con una permanente elevación de la glucemia debido a un déficit absoluto o relativo de la secreción de insulina por la célula beta del islote pancreático. Este déficit es debido a la muerte, principalmente por apoptosis, de las células beta como consecuencia de un proceso autoinmune que se inicia mucho antes de la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. La observación de los procesos proliferativos a lo largo de la insulitis sugieren que además de la muerte celular existen también mecanismos que frenan el proceso regenerativo de la célula beta en respuesta a estos daños.

La diabetes mellitus puede ser definida como una elevación crónica de la glucosa en sangre (hiperglucemia) . Con frecuencia se acompaña de polidipsia, poliuria y pérdida de peso y puede, en ausencia de tratamiento, desencadenar coma y muerte. La hiperglucemia y otras alteraciones bioquímicas son producidas por una insuficiente secreción o acción de la insulina, que es una hormona responsable del control del metabolismo de la glucosa, grasa y aminoácidos. La DM representa un alto riesgo para padecer enfermedad progresiva de la retina, el riñón y los nervios periféricos; además, agrava el proceso aterosclerótico afectando, especialmente, al corazón, los miembros inferiores y el cerebro.

La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) , tanto en humanos como en animales, es un proceso autoinmune que se manifiesta por infiltración linfomonocitaria pancreática y por la presencia de anticuerpos antiislotes circulantes y que cursa con deterioro funcional y estructural progresivo de la masa de células beta (Castaño & Eisenbarth. Annu Rev Immunol. 1990; 8 647-79) . Representa entre el 5 y el 10% de los casos totales de diabetes, pero el hecho de que tenga su comienzo en la infancia y las graves complicaciones que lleva asociada tanto a corto como a largo plazo la convierten en una patología de alto impacto tanto social como sanitario. En cuanto a su patogénesis existe un grado variable de predisposición genética junto a determinados factores ambientales que determinan las alteraciones inmunológicas y metabólicas que causan finalmente el síndrome de hiperglucemia crónica. Afecta, fundamentalmente, a población joven (1/500 niños; 1/200 adolescentes) considerándose una incidencia en nuestro país de 10-12 casos/100.000 habitantes/año (Goday & Serrano-Rios 1994. Med Glin (Bare) 102 (8) : 306-15; Mathis et al., 2001. Nature. 414 (6865) : 792-8) .

La DM1 se inicia con un desorden de la inmunoregulación de origen desconocido que da lugar a la presentación de autoantígenos pancreáticos a linfocitos T autoreactivos. Esto provoca su activación y posterior reclutamiento al territorio pancreático dando lugar a una infiltración linfomonocitaria, con participación de macrófagos y células dendríticas, que deriva en un proceso inflamatorio local conocido como insulitis. Las células del infiltrado, bien de forma directa o mediante la liberación de citoquinas inflamatorias (IL-1 beta, TNF-alfa e IFN-gamma) inducen un proceso de muerte de la célula beta, mayoritariamente por apoptosis, que es un proceso activo y programado de muerte celular, regulado por genes y controlado por diversos factores (Mathis etal., 2001. Nature 414 (6865) : 792-8.) .

El periodo que precede el inicio clínico de la enfermedad se denomina prediabetes. El evento que determina su inicio es la aparición de autoanticuerpos (Ziegler et al., 1999. Diabetes Gare. 1999;22:1296 -1301) Y a partir de entonces comienza una etapa de duración variable, asintomática y en la que se va produciendo la pérdida gradual de la masa beta como consecuencia del proceso autoinmune. Cuando la destrucción de las células beta es muy evidente aparece un nuevo evento que es la pérdida de la primera fase de la respuesta secretora de la célula beta a una sobrecarga intravenosa de glucosa (Srikanta et al 1983) . Esta etapa culmina con el inicio clínico de la enfermedad que tiene lugar cuando la masa beta pancreática ha descendido hasta el 10-20% de su totalidad.

Se han descrito distintos mecanismos por los cuales las citoquinas proinflamatorias inducen apoptosis en las células beta pancreáticas. IL-1 beta, IFN-gamma o TNF-alfa se unen a receptores específicos de membrana que se encuentran presentes en la célula beta, activando rutas de señalización entre las que se encuentran las MAPK (mitogen-activated protein kinase) y la de activación de NF-kB. Estudios realizados en líneas celulares productoras de insulina prueban que la vía preferencial activada por acción apoptótica de las citoquinas proinflamatorias dentro de las MAPK es la vía de JNK. Las rutas alternativas ERK1/2 y p38 no parecen participar en la respuesta de apoptosis ya que su inhibición no altera el porcentaje de células apoptóticas inducido por citoquinas (Ammendrup et a/., 2000. Diabetes. 49 (9) : 1468-76) . La importancia de la vía JNK en la señalización de apoptosis por las citoquinas proinflamatorias se prueba también por el hecho de que péptidos inhibidores de dicha ruta bloquean la muerte de líneas celulares productoras de insulina sensibles a IL-1 beta en respuesta a la citoquina (Bonny et a/., 2001. Diabetes 50 (1) : 77-82) . Además de la capacidad proapoptotica de las citoquinas proinflamatorias, nuestro grupo ha podido observar un efecto antiproliferativo de las mismas sobre islotes murinos cultivados que parece estar mediada, al menos en parte por una inhibición de la vía de señalización de ERK1/2, perteneciente al grupo de las MAPK (Blandino-Rosano et a/., 2008. J Mo/ Endocrino/. 41 35-44) . Este descenso en los niveles de proliferación puede ser también demostrado "in vivo" en la rata BB, un modelo animal de DM1, en estadios muy tempranos de la insulitis, antes de que comience el incremento de apoptosis de las células beta.

El óxido nítrico es una molécula que actúa como segundo mensajero en numerosos procesos biológicos entre los que se destacan el control del tono muscular, la funcionalidad neuronal y la respuesta inmune y, en determinadas situaciones, puede ejercer también acciones citotoxicas . Es producido a partir del aminoácido L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS) que se encuentra presente en los tejidos como una de las siguientes isoformas: neuronal (nNOS o NOS 1) , endotelial (eNOS o NOS 111) e inducible (iNOS o NOS 11) (Moncada et al., 1991. Pharmacol Rev. 43 (2) : 109-42) . Además de estar reguladas en cuanto a su expresión ya que las dos primeras son constitutivas y la tercera inducible, las isoformas de NOS pueden ser también reguladas mediante modificaciones postranscripcionales que modifican su estabilidad o su actividad (Bredt et al., 1992. J 8iol Chem. 267 (16) : 10976-81810; Michel et al., 1993. Proc Natl Acad Sci U S A 90 (13) : 6252-6; Chesler et al., 2004. J Interferon Cytokine Res. 24 (2) : 141-9.) .

En las células beta pancreáticas se ha demostrado la presencia de nNOS en condiciones basales. El NO que produce actúa regulando, entre otros, los procesos de producción de insulina (Lajoix et al., 2001. Diabetes 50 (6) : 131123; Rizzo & Piston 2003. J Cell 8iol 161 (2) : 243-8) . Ante determinados estímulos como pueden ser alguna de las citoquinas proinflamatorias, la célula beta responde sintetizando la forma inducible de la NOS (iNOS) . Las altas concentraciones de NO producidas por la iNOS han sido consideradas clásicamente responsables, al menos en gran medida, de la destrucción de las células beta durante la DM1 (Eizirik et al., 1986. Diabetologia 39 (8) : 875-90) .

Los mecanismos de acción del NO son diversos y están mediados por las interacciones que realiza con distintas proteínas regulando su función, así como por la capacidad de reaccionar con radicales libres dando lugar a productos como los óxidos de nitrógeno o el peroxinitrito, potentes agentes oxidantes que reaccionan con distintas moléculas ocasionándoles daño en su estructura.

Clásicamente, se había descrito que la inducción de apoptosis en la célula beta por... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición, que comprende el inhibidor de la actividad de las NO sintasas (NOS) L-NMMA, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la prediabetes o de la diabetes mellitus tipo 1 en un mamífero.

2. El uso de la composición según la reivindicación anterior, donde la composición además comprende un vehículo farmacéutica mente aceptable.

3. El uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 15 donde la composición además comprende otro principio activo.

4. Método de obtención de datos útiles en el diagnóstico y/o pronóstico de la diabetes mellitus tipo I y de la prediabetes, que comprende:

(a) determinar la actividad de las NO sintasas (NOS) en una muestra extraída de un mamífero, (b) comparar los valores de la actividad de las NO sintasas (NOS) obtenidos en a) con los valores estándar en mamíferos sanos o enfermos.

CABEZA PÁNCREAS COLA PÁNCREAS

r*-----, r *-----" r * --, Q)

~

.~

E 50

E

....

::::1

'E

(D

(1)

- 5 25

Q)

o ~

o~__"~~____~__~

o~~--~----~--~

Edad (sem.) : 5 7 Edad (sem.) : 5 7

Fig.1

(1)

ro QJ'U

~ 0, 4

o..

e

- i '8 0, 3

3{

E 0, 2

(1)

e 0, 1

E

:::L

Edad (sem, ) :

CABEZA PÁNCREAS

r. *. ----" r * • ., 7

(j)

ro QJ

'

U

~ 0, 4

a.

e

- i '8 0, 3

QJ

(j)

E 0, 2

(1)

e 0, 1

E

:::L

0~--1------~~

Edad (sem, ) : 5 7

Fig.2

COLA PÁNCREAS

r * . ----,

LISTA DE SECUENICAS

<110> SERVICIO ANDALUZ DE SALUD

<120> Uso de Inhibidores de la actividad de las NO sintasas (NOS) y sus composiciones, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la prediabetes y la diabetes me11itus tipo 1 (DMl) .

<130> P-04234

<160> 6

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 1203

<212> PRT

<213> Homo sapiens <400> 1

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15

Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala 20 25 30

Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu Leu Pro Pro 35 40 45

Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr Gln Pro Pro Glu 50 55 60

Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Val Gly Ser Ile Thr 65 70 75 80

Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro 85 90 95

Arg Arg Cys Leu Gly Ser Leu Val Phe Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg 100 105 110

Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg 115 120 125

Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly Ser Gln 130 135 140

Ala His Glu Gln Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr 145 150 155 160

Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys 180 185 190

Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe 195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu 210 215 220

Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 225 230 235 240

Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg Gln 245 250 255

Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile Thr Glu 260 265 270

Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe Asp Val 275 280 285

Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Asp Pro Pro Glu Leu Phe Leu 290 295 300

Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro Thr Leu 305 310 315 320

Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val 325 330 335

Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro 340 345 350

Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys 355 360 365

Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp 370 375 380

Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val 385 390 395 400

Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu 420 425 430

Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 435 440 445

Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met 450 455 460

Val Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 465 470 475 480

Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe 485 490 495

Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr 500 505 510

Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr 515 520 525

Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys 530 535 540

Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser 545 550 555 560

Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 565 570 575

Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Phe Ala Ala Ala Leu Met Glu 580 585 590

Met Ser Gly Pro Tyr Asn Ser Ser Pro Arg Pro Glu Gln His Lys Ser 595 600 605

Tyr Lys Ile Arg Phe Asn Ser Ile Ser Cys Ser Asp Pro Leu Val Ser 610 615 620

Ser Trp Arg Arg Lys Arg Lys Glu Ser Ser Asn Thr Asp Ser Ala Gly 625 630 635 640

Tyr Pro His Phe Cys Ala Phe Ala Arg Ala Val Asp Thr Arg Leu Glu 660 665 670

Glu Leu Gly Gly Glu Arg Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Asp Glu Leu 675 680 685

Cys Gly Gln Glu Glu Ala Phe Arg Gly Trp Ala Gln Ala Ala Phe Gln 690 695 700

Ala Ala Cys Glu Thr Phe Cys Val Gly Glu Asp Ala Lys Ala Ala Ala 705 710 715 720

Arg Asp Ile Phe Ser Pro Lys Arg Ser Trp Lys Arg Gln Arg Tyr Arg 725 730 735

Leu Ser Ala Gln Ala Glu Gly Leu Gln Leu Leu Pro Gly Leu Ile His 740 745 750

Val His Arg Arg Lys Met Phe Gln Ala Thr Ile Arg Ser Val Glu Asn 755 760 765

Leu Gln Ser Ser Lys Ser Thr Arg Ala Thr Ile Leu Val Arg Leu Asp 770 775 780

Thr Gly Gly Gln Glu Gly Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His Ile Gly 785 790 795 800

Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Gly Leu Val Glu Ala Leu Leu Ser Arg 805 810 815

Val Glu Asp Pro Pro Ala Pro Thr Glu Pro Val Ala Val Glu Gln Leu 820 825 830

Glu Lys Gly Ser Pro Gly Gly Pro Pro Pro Gly Trp Val Arg Asp Pro 835 840 845

Arg Leu Pro Pro Cys Thr Leu Arg Gln Ala Leu Thr Phe Phe Leu Asp 850 855 860

Ile Thr Ser Pro Pro Ser Pro Gln Leu Leu Arg Leu Leu Ser Thr Leu 865 870 875 880

Pro Arg Arg Tyr Glu Glu Trp Lys Trp Phe Arg Cys Pro Thr Leu Leu 900 905 910

Glu Val Leu Glu Gln Phe Pro Ser Val Ala Leu Pro Ala Pro Leu Leu 915 920 925

Leu Thr Gln Leu Pro Leu Leu Gln Pro Arg Tyr Tyr Ser Val Ser Ser 930 935 940

Ala Pro Ser Thr His Pro Gly Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Leu 945 950 955 960

Ala Tyr Arg Thr Gln Asp Gly Leu Gly Pro Leu His Tyr Gly Val Cys 965 970 975

Ser Thr Trp Leu Ser Gln Leu Lys Pro Gly Asp Pro Val Pro Cys Phe 980 985 990

Ile Arg Gly Ala Pro Ser Phe Arg Leu Pro Pro Asp Pro Ser Leu Pro 995 1000 1005

Cys Ile Leu Val Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg Gly 1010 1015 1020

Phe Trp Gln Glu Arg Leu His Asp Ile Glu Ser Lys Gly Leu Gln 1025 1030 1035

Pro Thr Pro Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Cys Ser Gln Leu 1040 1045 1050

Asp His Leu Tyr Arg Asp Glu Val Gln Asn Ala Gln Gln Arg Gly 1055 1060 1065

Val Phe Gly Arg Val Leu Thr Ala Phe Ser Arg Glu Pro Asp Asn 1070 1075 1080

Pro Lys Thr Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Thr Glu Leu Ala Ala 1085 1090 1095

Glu Val His Arg Val Leu Cys Leu Glu Arg Gly His Met Phe Val 1100 1105 1110

Arg Ile Leu Ala Thr Glu Gly Asp Met Glu Leu Asp Glu Ala Gly 1130 1135 1140

Asp Val Ile Gly Val Leu Arg Asp Gln Gln Arg Tyr His Glu Asp 1145 1150 1155

Ile Phe Gly Leu Thr Leu Arg Thr Gln Glu Val Thr Ser Arg Ile 1160 1165 1170

Arg Thr Gln Ser Phe Ser Leu Gln Glu Arg Gln Leu Arg Gly Ala 1175 1180 1185

Val Pro Trp Ala Phe Asp Pro Pro Gly Ser Asp Thr Asn Ser Pro 1190 1195 1200

<210> 2

<211> 596

<212> PRT

<213> Horno sapiens <400> 2

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15

Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala 20 25 30

Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu Leu Pro Pro 35 40 45

Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr Gln Pro Pro Glu 50 55 60

Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Val Gly Ser Ile Thr 65 70 75 80

Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro 85 90 95

Arg Arg Cys Leu Gly Ser Leu Val Phe Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg 100 105 110

Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg 115 120 125

Ala His Glu Gln Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr 145 150 155 160

Gly Thr Tyr Gln Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln 165 170 175

Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys 180 185 190

Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe 195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu 210 215 220

Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 225 230 235 240

Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg Gln 245 250 255

Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile Thr Glu 260 265 270

Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe Asp Val 275 280 285

Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Asp Pro Pro Glu Leu Phe Leu 290 295 300

Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro Thr Leu 305 310 315 320

Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val 325 330 335

Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro 340 345 350

Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys 355 360 365

Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val 385 390 395 400

Glu Ile Asn Val Ala Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr 405 410 415

Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu 420 425 430

Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 435 440 445

Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met 450 455 460

Val Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 465 470 475 480

Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe 485 490 495

Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr 500 505 510

Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr 515 520 525

Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys 530 535 540

Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser 545 550 555 560

Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 565 570 575

Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Ser Val Ser Leu Pro Glu Val Ser 580 585 590

Val Thr Thr Glu 595

<210> 3

<211> 614

<212> PRT

<213> Horno sapiens <400> 3

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15

Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala 20 25 30

Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu Leu Pro Pro 35 40 45

Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr Gln Pro Pro Glu 50 55 60

Gly Pro Lys Phe Pro Arg Val Lys Asn Trp Glu Val Gly Ser Ile Thr 65 70 75 80

Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro 85 90 95

Arg Arg Cys Leu Gly Ser Leu Val Phe Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg 100 105 110

Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg 115 120 125

Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly Ser Gln 130 135 140

Ala His Glu Gln Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr 145 150 155 160

Gly Thr Tyr Gln Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln 165 170 175

Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys 180 185 190

Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe 195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu 210 215 220

Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg Gln 245 250 255

Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile Thr Glu 260 265 270

Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe Asp Val 275 280 285

Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Asp Pro Pro Glu Leu Phe Leu 290 295 300

Leu Pro Pro Glu Leu Val Leu Glu Val Pro Leu Glu His Pro Thr Leu 305 310 315 320

Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val 325 330 335

Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro 340 345 350

Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys 355 360 365

Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp 370 375 380

Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val 385 390 395 400

Glu Ile Asn Val Ala Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr 405 410 415

Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu 420 425 430

Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 435 440 445

Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met 450 455 460

Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe 485 490 495

Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr 500 505 510

Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr 515 520 525

Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys 530 535 540

Ala Phe Asp Pro Arg Val Leu Cys Met Asp Glu Tyr Asp Val Val Ser 545 550 555 560

Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 565 570 575

Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Arg Trp Gly Phe Ala Met Leu Pro 580 585 590

Arg Leu Val Ser Asn Ser Trp Val Gln Ala Ile His Leu Pro Arg Pro 595 600 605

Pro Lys Val Leu Arg Leu 610

<21 O> 4

<211> 629

<212> PRT

<213> Horno sapiens <400> 4

Met Gly Asn Leu Lys Ser Val Ala Gln Glu Pro Gly Pro Pro Cys Gly 1 5 10 15

Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Cys Gly Lys Gln Gly Pro Ala 20 25 30

Thr Pro Ala Pro Glu Pro Ser Arg Ala Pro Ala Ser Leu Leu Pro Pro 35 40 45

Ala Pro Glu His Ser Pro Pro Ser Ser Pro Leu Thr Gln Pro Pro Glu 50 55 60

Tyr Asp Thr Leu Ser Ala Gln Ala Gln Gln Asp Gly Pro Cys Thr Pro 85 90 95

Arg Arg Cys Leu Gly Ser Leu Val Phe Pro Arg Lys Leu Gln Gly Arg 100 105 110

Pro Ser Pro Gly Pro Pro Ala Pro Glu Gln Leu Leu Ser Gln Ala Arg 115 120 125

Asp Phe Ile Asn Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Ser Gly Ser Gln 130 135 140

Ala His Glu Gln Arg Leu Gln Glu Val Glu Ala Glu Val Ala Ala Thr 145 150 155 160

Gly Thr Tyr Gln Leu Arg Glu Ser Glu Leu Val Phe Gly Ala Lys Gln 165 170 175

Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Gly Lys 180 185 190

Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Asp Cys Arg Ser Ala Gln Glu Met Phe 195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn His Ile Lys Tyr Ala Thr Asn Arg Gly Asn Leu 210 215 220

Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Cys Pro Gly Arg Gly Asp 225 230 235 240

Phe Arg Ile Trp Asn Ser Gln Leu Val Arg Tyr Ala Gly Tyr Arg Gln 245 250 255

Gln Asp Gly Ser Val Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Ile Thr Glu 260 265 270

Leu Cys Ile Gln His Gly Trp Thr Pro Gly Asn Gly Arg Phe Asp Val 275 280 285

Leu Pro Leu Leu Leu Gln Ala Pro Asp Asp Pro Pro Glu Leu Phe Leu 290 295 300

Glu Trp Phe Ala Ala Leu Gly Leu Arg Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val 325 330 335

Ser Asn Met Leu Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Pro Ala Ala Pro 340 345 350

Phe Ser Gly Trp Tyr Met Ser Thr Glu Ile Gly Thr Arg Asn Leu Cys 355 360 365

Asp Pro His Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Asp Val Ala Val Cys Met Asp 370 375 380

Leu Asp Thr Arg Thr Thr Ser Ser Leu Trp Lys Asp Lys Ala Ala Val 385 390 395 400

Glu Ile Asn Val Ala Val Leu His Ser Tyr Gln Leu Ala Lys Val Thr 405 410 415

Ile Val Asp His His Ala Ala Thr Ala Ser Phe Met Lys His Leu Glu 420 425 430

Asn Glu Gln Lys Ala Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ala Trp Ile 435 440 445

Val Pro Pro Ile Ser Gly Ser Leu Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met 450 455 460

Val Asn Tyr Phe Leu Ser Pro Ala Phe Arg Tyr Gln Pro Asp Pro Trp 465 470 475 480

Lys Gly Ser Ala Ala Lys Gly Thr Gly Ile Thr Arg Lys Lys Thr Phe 485 490 495

Lys Glu Val Ala Asn Ala Val Lys Ile Ser Ala Ser Leu Met Gly Thr 500 505 510

Val Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Gly Ser Glu Thr 515 520 525

Gly Arg Ala Gln Ser Tyr Ala Gln Gln Leu Gly Arg Leu Phe Arg Lys 530 535 540

Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 565 570 575

Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Gly Leu Thr Leu Trp Pro Arg Leu 580 585 590

Glu Cys Ser Ser Thr Ile Thr Ala His Cys Ser Leu Asn Leu Leu Asp 595 600 605

Ser Ser Asn Pro Pro Thr Ser Thr Ser Gln Val Val Gly Thr Thr Gly 610 615 620

Ala Cys His Asp Ala 625

<210> 5

<211> 1153

<212> PRT

<213> Horno sapiens <400> 5

Met Ala Cys Pro Trp Lys Phe Leu Phe Lys Thr Lys Phe His Gln Tyr 1 5 10 15

Ala Met Asn Gly Glu Lys Asp Ile Asn Asn Asn Val Glu Lys Ala Pro 20 25 30

Cys Ala Thr Ser Ser Pro Val Thr Gln Asp Asp Leu Gln Tyr His Asn 35 40 45

Leu Ser Lys Gln Gln Asn Glu Ser Pro Gln Pro Leu Val Glu Thr Gly 50 55 60

Lys Lys Ser Pro Glu Ser Leu Val Lys Leu Asp Ala Thr Pro Leu Ser 65 70 75 80

Ser Pro Arg His Val Arg Ile Lys Asn Trp Gly Ser Gly Met Thr Phe 85 90 95

Gln Asp Thr Leu His His Lys Ala Lys Gly Ile Leu Thr Cys Arg Ser 100 105 110

Lys Ser Cys Leu Gly Ser Ile Met Thr Pro Lys Ser Leu Thr Arg Gly 115 120 125

130 135 140

Glu Phe Val Asn Gln Tyr Tyr Gly Ser Phe Lys Glu Ala Lys Ile Glu 145 150 155 160

Glu His Leu Ala Arg Val Glu Ala Val Thr Lys Glu Ile Glu Thr Thr 165 170 175

Gly Thr Tyr Gln Leu Thr Gly Asp Glu Leu Ile Phe Ala Thr Lys Gln 180 185 190

Ala Trp Arg Asn Ala Pro Arg Cys Ile Gly Arg Ile Gln Trp Ser Asn 195 200 205

Leu Gln Val Phe Asp Ala Arg Ser Cys Ser Thr Ala Arg Glu Met Phe 210 215 220

Glu His Ile Cys Arg His Val Arg Tyr Ser Thr Asn Asn Gly Asn Ile 225 230 235 240

Arg Ser Ala Ile Thr Val Phe Pro Gln Arg Ser Asp Gly Lys His Asp 245 250 255

Phe Arg Val Trp Asn Ala Gln Leu Ile Arg Tyr Ala Gly Tyr Gln Met 260 265 270

Pro Asp Gly Ser Ile Arg Gly Asp Pro Ala Asn Val Glu Phe Thr Gln 275 280 285

Leu Cys Ile Asp Leu Gly Trp Lys Pro Lys Tyr Gly Arg Phe Asp Val 290 295 300

Val Pro Leu Val Leu Gln Ala Asn Gly Arg Asp Pro Glu Leu Phe Glu 305 310 315 320

Ile Pro Pro Asp Leu Val Leu Glu Val Ala Met Glu His Pro Lys Tyr 325 330 335

Glu Trp Phe Arg Glu Leu Glu Leu Lys Trp Tyr Ala Leu Pro Ala Val 340 345 350

Ala Asn Met Leu Leu Glu Val Gly Gly Leu Glu Phe Pro Gly Cys Pro 355 360 365

Asp Val Gln Arg Tyr Asn Ile Leu Glu Glu Val Gly Arg Arg Met Gly 385 390 395 400

Leu Glu Thr His Lys Leu Ala Ser Leu Trp Lys Asp Gln Ala Val Val 405 410 415

Glu Ile Asn Ile Ala Val Leu His Ser Phe Gln Lys Gln Asn Val Thr 420 425 430

Ile Met Asp His His Ser Ala Ala Glu Ser Phe Met Lys Tyr Met Gln 435 440 445

Asn Glu Tyr Arg Ser Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Ile Trp Leu 450 455 460

Val Pro Pro Met Ser Gly Ser Ile Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met 465 470 475 480

Leu Asn Tyr Val Leu Ser Pro Phe Tyr Tyr Tyr Gln Val Glu Ala Trp 485 490 495

Lys Thr His Val Trp Gln Asp Glu Lys Arg Arg Pro Lys Arg Arg Glu 500 505 510

Ile Pro Leu Lys Val Leu Val Lys Ala Val Leu Phe Ala Cys Met Leu 515 520 525

Met Arg Lys Thr Met Ala Ser Arg Val Arg Val Thr Ile Leu Phe Ala 530 535 540

Thr Glu Thr Gly Lys Ser Glu Ala Leu Ala Trp Asp Leu Gly Ala Leu 545 550 555 560

Phe Ser Cys Ala Phe Asn Pro Lys Val Val Cys Met Asp Lys Tyr Arg 565 570 575

Leu Ser Cys Leu Glu Glu Glu Arg Leu Leu Leu Val Val Thr Ser Thr 580 585 590

Phe Gly Asn Gly Asp Cys Pro Gly Asn Gly Glu Lys Leu Lys Lys Ser 595 600 605

Gly Leu Gly Ser Ser Met Tyr Pro Arg Phe Cys Ala Phe Ala His Asp 625 630 635 640

Ile Asp Gln Lys Leu Ser His Leu Gly Ala Ser Gln Leu Thr Pro Met 645 650 655

Gly Glu Gly Asp Glu Leu Ser Gly Gln Glu Asp Ala Phe Arg Ser Trp 660 665 670

Ala Val Gln Thr Phe Lys Ala Ala Cys Glu Thr Phe Asp Val Arg Gly 675 680 685

Lys Gln His Ile Gln Ile Pro Lys Leu Tyr Thr Ser Asn Val Thr Trp 690 695 700

Asp Pro His His Tyr Arg Leu Val Gln Asp Ser Gln Pro Leu Asp Leu 705 710 715 720

Ser Lys Ala Leu Ser Ser Met His Ala Lys Asn Val Phe Thr Met Arg 725 730 735

Leu Lys Ser Arg Gln Asn Leu Gln Ser Pro Thr Ser Ser Arg Ala Thr 740 745 750

Ile Leu Val Glu Leu Ser Cys Glu Asp Gly Gln Gly Leu Asn Tyr Leu 755 760 765

Pro Gly Glu His Leu Gly Val Cys Pro Gly Asn Gln Pro Ala Leu Val 770 775 780

Gln Gly Ile Leu Glu Arg Val Val Asp Gly Pro Thr Pro His Gln Thr 785 790 795 800

Val Arg Leu Glu Ala Leu Asp Glu Ser Gly Ser Tyr Trp Val Ser Asp 805 810 815

Lys Arg Leu Pro Pro Cys Ser Leu Ser Gln Ala Leu Thr Tyr Phe Leu 820 825 830

Asp Ile Thr Thr Pro Pro Thr Gln Leu Leu Leu Gln Lys Leu Ala Gln 835 840 845

Pro Ser Glu Tyr Ser Lys Trp Lys Phe Thr Asn Ser Pro Thr Phe Leu 865 870 875 880

Glu Val Leu Glu Glu Phe Pro Ser Leu Arg Val Ser Ala Gly Phe Leu 885 890 895

Leu Ser Gln Leu Pro Ile Leu Lys Pro Arg Phe Tyr Ser Ile Ser Ser 900 905 910

Ser Arg Asp His Thr Pro Thr Glu Ile His Leu Thr Val Ala Val Val 915 920 925

Thr Tyr His Thr Arg Asp Gly Gln Gly Pro Leu His His Gly Val Cys 930 935 940

Ser Thr Trp Leu Asn Ser Leu Lys Pro Gln Asp Pro Val Pro Cys Phe 945 950 955 960

Val Arg Asn Ala Ser Gly Phe His Leu Pro Glu Asp Pro Ser His Pro 965 970 975

Cys Ile Leu Ile Gly Pro Gly Thr Gly Ile Ala Pro Phe Arg Ser Phe 980 985 990

Trp Gln Gln Arg Leu His Asp Ser Gln His Lys Gly Val Arg Gly Gly 995 1000 1005

Arg Met Thr Leu Val Phe Gly Cys Arg Arg Pro Asp Glu Asp His 1010 1015 1020

Ile Tyr Gln Glu Glu Met Leu Glu Met Ala Gln Lys Gly Val Leu 1025 1030 1035

His Ala Val His Thr Ala Tyr Ser Arg Leu Pro Gly Lys Pro Lys 1040 1045 1050

Val Tyr Val Gln Asp Ile Leu Arg Gln Gln Leu Ala Ser Glu Val 1055 1060 1065

Leu Arg Val Leu His Lys Glu Pro Gly His Leu Tyr Val Cys Gly 1070 1075 1080

Val Ala Ala Lys Leu Lys Leu Asn Glu Glu Gln Val Glu Asp Tyr 1100 1105 1110

Phe Phe Gln Leu Lys Ser Gln Lys Arg Tyr His Glu Asp Ile Phe 1115 1120 1125

Gly Ala Val Phe Pro Tyr Glu Ala Lys Lys Asp Arg Val Ala Val 1130 1135 1140

Gln Pro Ser Ser Leu Glu Met Ser Ala Leu 1145 1150

<210> 6

<211> 1434

<212> PRT

<213> Horno sapiens <400> 6

Met Glu Asp His Met Phe Gly Val Gln Gln Ile Gln Pro Asn Val Ile 1 5 10 15

Ser Val Arg Leu Phe Lys Arg Lys Val Gly Gly Leu Gly Phe Leu Val 20 25 30

Lys Glu Arg Val Ser Lys Pro Pro Val Ile Ile Ser Asp Leu Ile Arg 35 40 45

Gly Gly Ala Ala Glu Gln Ser Gly Leu Ile Gln Ala Gly Asp Ile Ile 50 55 60

Leu Ala Val Asn Gly Arg Pro Leu Val Asp Leu Ser Tyr Asp Ser Ala 65 70 75 80

Leu Glu Val Leu Arg Gly Ile Ala Ser Glu Thr His Val Val Leu Ile 85 90 95

Leu Arg Gly Pro Glu Gly Phe Thr Thr His Leu Glu Thr Thr Phe Thr 100 105 110

Gly Asp Gly Thr Pro Lys Thr Ile Arg Val Thr Gln Pro Leu Gly Pro 115 120 125

Pro Thr Lys Ala Val Asp Leu Ser His Gln Pro Pro Ala Gly Lys Glu 130 135 140

His Ala Tyr Asp Asp Gly Gln Glu Ala Gly Ser Leu Pro His Ala Asn 165 170 175

Gly Leu Ala Pro Arg Pro Pro Gly Gln Asp Pro Ala Lys Lys Ala Thr 180 185 190

Arg Val Ser Leu Gln Gly Arg Gly Glu Asn Asn Glu Leu Leu Lys Glu 195 200 205

Ile Glu Pro Val Leu Ser Leu Leu Thr Ser Gly Ser Arg Gly Val Lys 210 215 220

Gly Gly Ala Pro Ala Lys Ala Glu Met Lys Asp Met Gly Ile Gln Val 225 230 235 240

Asp Arg Asp Leu Asp Gly Lys Ser His Lys Pro Leu Pro Leu Gly Val 245 250 255

Glu Asn Asp Arg Val Phe Asn Asp Leu Trp Gly Lys Gly Asn Val Pro 260 265 270

Val Val Leu Asn Asn Pro Tyr Ser Glu Lys Glu Gln Pro Pro Thr Ser 275 280 285

Gly Lys Gln Ser Pro Thr Lys Asn Gly Ser Pro Ser Lys Cys Pro Arg 290 295 300

Phe Leu Lys Val Lys Asn Trp Glu Thr Glu Val Val Leu Thr Asp Thr 305 310 315 320

Leu His Leu Lys Ser Thr Leu Glu Thr Gly Cys Thr Glu Tyr Ile Cys 325 330 335

Met Gly Ser Ile Met His Pro Ser Gln His Ala Arg Arg Pro Glu Asp 340 345 350

Val Arg Thr Lys Gly Gln Leu Phe Pro Leu Ala Lys Glu Phe Ile Asp 355 360 365

Gln Tyr Tyr Ser Ser Ile Lys Arg Phe Gly Ser Lys Ala His Met Glu 370 375 380

Leu Lys Asp Thr Glu Leu Ile Tyr Gly Ala Lys His Ala Trp Arg Asn 405 410 415

Ala Ser Arg Cys Val Gly Arg Ile Gln Trp Ser Lys Leu Gln Val Phe 420 425 430

Asp Ala Arg Asp Cys Thr Thr Ala His Gly Met Phe Asn Tyr Ile Cys 435 440 445

Asn His Val Lys Tyr Ala Thr Asn Lys Gly Asn Leu Arg Ser Ala Ile 450 455 460

Thr Ile Phe Pro Gln Arg Thr Asp Gly Lys His Asp Phe Arg Val Trp 465 470 475 480

Asn Ser Gln Leu Ile Arg Tyr Ala Gly Tyr Lys Gln Pro Asp Gly Ser 485 490 495

Thr Leu Gly Asp Pro Ala Asn Val Gln Phe Thr Glu Ile Cys Ile Gln 500 505 510

Gln Gly Trp Lys Pro Pro Arg Gly Arg Phe Asp Val Leu Pro Leu Leu 515 520 525

Leu Gln Ala Asn Gly Asn Asp Pro Glu Leu Phe Gln Ile Pro Pro Glu 530 535 540

Leu Val Leu Glu Val Pro Ile Arg His Pro Lys Phe Glu Trp Phe Lys 545 550 555 560

Asp Leu Gly Leu Lys Trp Tyr Gly Leu Pro Ala Val Ser Asn Met Leu 565 570 575

Leu Glu Ile Gly Gly Leu Glu Phe Ser Ala Cys Pro Phe Ser Gly Trp 580 585 590

Tyr Met Gly Thr Glu Ile Gly Val Arg Asp Tyr Cys Asp Asn Ser Arg 595 600 605

Tyr Asn Ile Leu Glu Glu Val Ala Lys Lys Met Asn Leu Asp Met Arg 610 615 620

Ala Val Leu Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Lys Val Thr Ile Val Asp His 645 650 655

His Ser Ala Thr Glu Ser Phe Ile Lys His Met Glu Asn Glu Tyr Arg 660 665 670

Cys Arg Gly Gly Cys Pro Ala Asp Trp Val Trp Ile Val Pro Pro Met 675 680 685

Ser Gly Ser Ile Thr Pro Val Phe His Gln Glu Met Leu Asn Tyr Arg 690 695 700

Leu Thr Pro Ser Phe Glu Tyr Gln Pro Asp Pro Trp Asn Thr His Val 705 710 715 720

Trp Lys Gly Thr Asn Gly Thr Pro Thr Lys Arg Arg Ala Ile Gly Phe 725 730 735

Lys Lys Leu Ala Glu Ala Val Lys Phe Ser Ala Lys Leu Met Gly Gln 740 745 750

Ala Met Ala Lys Arg Val Lys Ala Thr Ile Leu Tyr Ala Thr Glu Thr 755 760 765

Gly Lys Ser Gln Ala Tyr Ala Lys Thr Leu Cys Glu Ile Phe Lys His 770 775 780

Ala Phe Asp Ala Lys Val Met Ser Met Glu Glu Tyr Asp Ile Val His 785 790 795 800

Leu Glu His Glu Thr Leu Val Leu Val Val Thr Ser Thr Phe Gly Asn 805 810 815

Gly Asp Pro Pro Glu Asn Gly Glu Lys Phe Gly Cys Ala Leu Met Glu 820 825 830

Met Arg His Pro Asn Ser Val Gln Glu Glu Arg Lys Ser Tyr Lys Val 835 840 845

Arg Phe Asn Ser Val Ser Ser Tyr Ser Asp Ser Gln Lys Ser Ser Gly 850 855 860

Asn Val Arg Phe Ser Val Phe Gly Leu Gly Ser Arg Ala Tyr Pro His 885 890 895

Phe Cys Ala Phe Gly His Ala Val Asp Thr Leu Leu Glu Glu Leu Gly 900 905 910

Gly Glu Arg Ile Leu Lys Met Arg Glu Gly Asp Glu Leu Cys Gly Gln 915 920 925

Glu Glu Ala Phe Arg Thr Trp Ala Lys Lys Val Phe Lys Ala Ala Cys 930 935 940

Asp Val Phe Cys Val Gly Asp Asp Val Asn Ile Glu Lys Ala Asn Asn 945 950 955 960

Ser Leu Ile Ser Asn Asp Arg Ser Trp Lys Arg Asn Lys Phe Arg Leu 965 970 975

Thr Phe Val Ala Glu Ala Pro Glu Leu Thr Gln Gly Leu Ser Asn Val 980 985 990

His Lys Lys Arg Val Ser Ala Ala Arg Leu Leu Ser Arg Gln Asn Leu 995 1000 1005

Gln Ser Pro Lys Ser Ser Arg Ser Thr Ile Phe Val Arg Leu His 1010 1015 1020

Thr Asn Gly Ser Gln Glu Leu Gln Tyr Gln Pro Gly Asp His Leu 1025 1030 1035

Gly Val Phe Pro Gly Asn His Glu Asp Leu Val Asn Ala Leu Ile 1040 1045 1050

Glu Arg Leu Glu Asp Ala Pro Pro Val Asn Gln Met Val Lys Val 1055 1060 1065

Glu Leu Leu Glu Glu Arg Asn Thr Ala Leu Gly Val Ile Ser Asn 1070 1075 1080

Trp Thr Asp Glu Leu Arg Leu Pro Pro Cys Thr Ile Phe Gln Ala 1085 1090 1095

Ser Val Tyr Arg Ala Leu Lys Glu Gln Gly Gly His Ile Tyr Val 1340 1345 1350

Cys Gly Asp Val Thr Met Ala Ala Asp Val Leu Lys Ala Ile Gln 1355 1360 1365

Arg Ile Met Thr Gln Gln Gly Lys Leu Ser Ala Glu Asp Ala Gly 1370 1375 1380

Val Phe Ile Ser Arg Met Arg Asp Asp Asn Arg Tyr His Glu Asp 1385 1390 1395

Ile Phe Gly Val Thr Leu Arg Thr Tyr Glu Val Thr Asn Arg Leu 1400 1405 1410

Arg Ser Glu Ser Ile Ala Phe Ile Glu Glu Ser Lys Lys Asp Thr 1415 1420 1425

Asp Glu Val Phe Ser Ser 1430