Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas.

Uso de un compuesto de fórmula:

en la cual:

- R6 es oxilo o hidroxilo,

- R1, R2, R3 y R4 son independientemente uno de otro alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y

- R5 es:

en la cual:

- R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, 20

- R7 es igual o diferente a R6 y se selecciona entre oxilo o hidroxilo, y

- n es un número entero de 2 a 14;

para la preparación de una composición farmacéutica para uso veterinario o humano o de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades neurodegenerativas mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica o inhaladora.

Uso de derivados de N-piperidina para el tratamiento de patologías neurodegenerativas

Es conocido que los radicales libres centrados en oxígeno (ROS) y los radicales libres centrados en nitrógeno (RNS) son regularmente generados durante la respiración celular y el metabolismo normal, realizando funciones fisiológicas importantes como, por ejemplo, la de los segundos mensajeros en la inducción de procedimientos celulares (Suzuki

H. J. Free Rad. Biol. Med. 22, 269-285, 1977; Clement M. V. & Pervaiz S. Free Rad. Res. 30, 247-2525, 1999) .

Es conocido también que un número grande y creciente de procedimientos patológicos están asociados con un aumento en la generación de especies de radicales reactivos como el anión superóxido (O2 •-, el radical perhidroxilo (HO2 •-) el radical hidroxilo (HO•) , el singletón de oxígeno (1"O2) , peróxido de hidrógeno (H2O2) , óxido nítrico (NO•) , dióxido de nitrógeno (NO2-) , peroxinitrito y otros radicales (R•) (alquil-L•, alcoxi-LO•, peroxi-LOO•, etc.) .

Los radicales que son producidos en exceso, saturando la maquinaria antioxidante que está constituida por sistemas enzimáticos (superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, catalasa, glutatión reductasa) , y por sistemas no enzimáticos hidrófilos y lipófilos (ubiquinona, ubiquinol, vitamina E, vitamina C, vitamina A, glutatión reducido, ácido úrico, carotenoides, etc.) generan el ampliamente proclamado “estado de tensión oxidativa” (OSS) que es responsable de la muerte celular y el deterioro de tejidos: el ataque de radicales puede dar lugar a un aumento adicional de ROS, RNS y R•, es decir, del OSS, con la consecuente exacerbación del deterioro oxidativo inicial (Diaz

M. D. et al., New Engl. J. Med. 331, 408-416, 1997; Cerutti P. A., The Lancet 344, -862-863, 1994; Giacosa A. & Filiberti R. Eur. J. Cancer Prev. 5, 307-312, 1996; Bruce N. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90, 1915-1922, 1993; Albens L. et al. J. Neural Transm. (Suppl.) 59, 133-154, 2000; Foley M. et al. J. Neurol. (Suppl. 2) 247, Il82-94, 2000; Huang Z. et al. Can J. Neurol. Sci. (Suppl. 1) 30, S10-18, 2003; He Y. et al. J. Neurochem. 86, 1338-1345,

2003; Gao H. M. et al. Trends Pharmacol. Sci. 24, 395-401, 2003; Sekhon B. et al. Brain Res. 971, 1-8, 2003; Nedelykovic Z. S. et al. Postgrad. Med. J. 79, 195-198, 2003; Arbiser J. L. Nat. Med. 9, 1103-1104, 2003; véase también Medline® y Toxline®.

Además, es conocido intentar atenuar la cascada de acontecimientos que conduce al OSS mediante diversas aproximaciones terapéuticas, cada una de ellas con problemas inevitables que impiden o limitan su uso en el hombre o en animales. Los agentes quelantes que pueden catalizar, por ejemplo, reacciones redox no deseadas en las células se disocian fácilmente o pierden actividad como consecuencia de enlaces con múltiples componentes celulares (Ikeda Y et al. Neurosurger y 24, 820-824, 1989; White B. C. & Krause G. S. Ann. Emerg. Med. 22, 970979, 1993) .

Aparte del factor limitante conectado con la saturación de enzimas (≤ número de producción) y con las especies reactivas individuales de dismutasa (O•-) en el mundo más complejo y dinámico de OSS, el uso de la enzima superóxido dismutasa plantea problemas de estabilidad (incluso cuando es incluida en liposomas) con una semivida variable entre unos pocos minutos y algunas horas según el tipo; no pasa a través de las membranas celulares e incluso menos a través de la barrera hematoencefálica y es inmunógena (aunque el uso reciente de formas de r-h-MnSOD humano recombinante parece alentador) (Mikawa S. et al. J. Neurosurg. 85, 885-891, 1996; Kontos H. A. & Wei E. P. J. Neurosurg. 64, 803-807, 1986; Chan P. H. et al. Ann. Neur. 21, 540-547, 1987) ; no es carente de significado que un reciente ensayo al azar y multi-centros que proporcionó el uso de superóxido dismutasa conjugada a glicol (Pegorgotein®) en traumas craneales cerrados inevitablemente no proporcionó los resultados que

45 eran de esperar (Young B. et al. JAMA 276, 538-543, 1996) .

Algunas de las limitaciones relacionadas con el uso de la enzima neutra como, por ejemplo, la permeabilidad celular, con referencia particular a la barrera hematoencefálica y la administración, han sido superadas mediante el uso de compuestos orgánicos (por ejemplo, M40401® o M40403®) con un bajo peso molecular y con actividad catalítica de dismutasa, por ejemplo, respecto al superóxido (miméticos de SOD) (véanse las patentes de EE.UU Nº 5.874.421,

5.637.578 y 5.696.109; solicitudes internacionales WO 02/28390 y WO 02/058686, Samilowski W. E. et al. Nat. Med. 9, 750-755, 2003) o incluso con el uso de la parte activa aislada de la enzima (patente de EE.UU. nº 6.117.454) .

Sin embargo, incluso estas estrategias pueden tener una eficacia tan solo limitada ya que reproducen la actividad de

55 la enzima natural a nivel molecular; de hecho, actúan también sobre una especie de radical único (O•-) y, por lo tanto, son completamente inactivas unas respecto a otras, ROS, RNS y R• que conducen a un OSS en su conjunto. En la actualidad, los fármacos que necesitan pasar a través de la membrana sanguínea del cerebro y que pasan a través de ella con dificultad o son incapaces de pasar a través de ella, han sido administrados mediante infusión directa en el CNS (sistema nervioso central) o mediante implante de polímero de liberación controlada, con problemas que pueden ser fácilmente imaginados (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.883.666) .

Otras moléculas que han sido propuestas son los denominados “agentes depuradores de captura de espín” como, por ejemplo, azulenil-nitronas, NXY-059 y, en particular, alfa-fenil-terc-butil-nitrona (PBN) que ha dado resultados satisfactorios en diversas patologías (Rachnilewitz D. et al. Gut 35, 1181-1188, 1994; Krishna M. C. et al. J. Biol. 65 Chem. 271, 26018- 26025, 1996; Gilgun-Sherki Y. et al. Pharmacol. Rev. 54, 271- 284, 2002) . Sin embargo,

nuevamente la acción está limitada a unas pocas especies de radicales ya que, aunque la acción de los radicales centrados en carbono (C•) conduce a un aducto relativamente estable, el enlace con radicales centrados en oxígeno es completamente insatisfactorio; es suficiente considerar, por ejemplo, que la semivida del aducto entre el radical hidroxilo no deseable (HO•) y PBN es de solo 40 segundos (Jansen F. G. et al. Free Rad. Biol. Med. 12, 169-173,

1992) .

Después de la fragmentación, estos nitróxidos no persistentes dan lugar también a especies de radicales adicionales que se pueden propagar o iniciar la reacción de auto-oxidación. Además, la PBN no se une a radicales centrados en nitrógeno (RNS) (Hensley K. et al. Int. Rev. Neurobiol. 40, 299-317, 1997) . Las capturas de espín que tienen mayor 10 estabilidad in vitro (Tempo. Tempo) , que se pueden unir a radicales superóxido (O•-) y radicales hidroxilo (HO•) , que se pueden auto-regenerar (es decir que no tienen una acción suicida como antioxidantes normales) y que pueden bloquear simultáneamente la reacción de Fenton, es decir, que pueden terminar reacciones de radicales, han sido producidas (Samuni et al. Biochemistr y 30, 555-561, 1991; Samuni et al. J. Clin. Invest. 87, 1562-1530, 1991; Li H. et al. Free Rad. Biol. Med. 32 712-719, 2002; Krishna M. C. et al. J. Biol. Chem. 271, 26026-26031, 1996) . Sin

embargo, la acción protectora de estas moléculas in vivo está limitada por su toxicidad y por su semivida que es de menos de 3 minutos (Laight D. et al. Br. J. Pharmacol. 124, 238-244, 1988) .

Para superar estas dificultades, las capturas de espín, son usadas de hecho in vivo en asociación con una macromolécula polinitroxilada (albúmina de suero humano de polinitroxilo, PNA) que reduce su toxicidad, permite el

“reciclado” y, si la dosis usada se mantiene baja, evita efectos vasodilatadores (Kupposomi P. et al. Biochemistr y 35 7051-7057, 1996; Kupposomi P. et al., Magn. Res. Med. 40, 806-811, 1998) ; naturalmente, dadas sus dimensiones considerables, estas macromoléculas funcionan solamente en espacios extracelulares.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden hidroxilaminas cíclicas derivadas de N-piperidina para el

tratamiento de enfermedades conectadas con una producción en exceso de radicales libres han sido recientemente descritas... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula:

en la cual:

- R6 es oxilo o hidroxilo,

- R1, R2, R3 y R4 son independientemente uno de otro alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y

- R5 es:

en la cual:

- R1, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, 20

- R7 es igual o diferente a R6 y se selecciona entre oxilo o hidroxilo, y

- n es un número entero de 2 a 14;

para la preparación de una composición farmacéutica para uso veterinario o humano o de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades neurodegenerativas mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica o inhaladora.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que R1, R2 R3 y R4 son, independientemente uno de otro, un alquilo que tiene 30 de 1 a 3 átomos de carbono y R5 es:

en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R7 35 es oxilo o hidroxilo y n es un número entero de 6 a 10.

3. Uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el compuesto es de fórmula:

en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre oxilo e hidroxilo.

5 4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral debida a isquemia-reperfusión, lesión cerebral traumática, neuropatía debida a HIV, síndrome de Down, polineuropatía diabética, enfermedad de Huntington y tautopatía.

10 5. Uso de un compuesto como se identifica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de patologías seleccionadas entre lesiones debidas a isquemia-reperfusión en el corazón, riñones, pulmones, hígado e intestino, hipertensión, diabetes, toxicidad debida a fármacos o radiación en radioterapia o protección de la radiación, envejecimiento, artritis reumatoide y para el tratamiento de sepsis, mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica

o inhaladora.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición farmacéutica o veterinaria

o medicamento está en una forma de dosificación adecuada para la administración del compuesto en cantidades de

0, 01 a 200 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0, 5 a 20 mg/kg de peso corporal. 20

7. Un compuesto de fórmula:

en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre oxilo e hidroxilo, para ser usado en el tratamiento terapéutico de enfermedades neurodegenerativas, mediante una vía de administración seleccionada entre oral, intramuscular, subcutánea, intravenosa, dermatológica o inhaladora.