Uso de compuestos de glicerol trisustituido para el tratamiento de lesiones por radiación.

El uso de un compuesto de glicerol trisustituido según la fórmula (1)

o un enantiómero o diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos unexcipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamientodel daño o lesiones por radiación,

en donde

X se selecciona del grupo que consiste en fosfato y sulfato;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C16-C20;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y hidroxialquilo C1-C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Uso de compuestos de glicerol trisustituido para el tratamiento de lesiones por radiación.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de glicerol trisustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de lesiones por radiación. Además, la invención se refiere a los métodos correspondientes in vitro para la prevención o tratamiento de los daños por radiación o lesiones por radiación en una o más células que comprende poner en contacto dichas células con un medicamento como se define en la invención.

La exposición a la radiación (como rayos X, rayos gamma y radiación alfa o radiación beta) puede causar daño a las células. Este daño puede originar la muerte celular (por ejemplo, a través de la apoptosis) , o puede causar cambios genéticos en la célula, lo que resulta en la proliferación celular incontrolada y como consecuencia el desarrollo y progresión de los tumores.

Mientras que, en general, la exposición a dicha radiación es indeseable, la administración de dosis cuidadosamente supervisadas de radiación es un tratamiento aceptado para ciertos cánceres como la leucemia, cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer de colon. Al centrar la radiación en un tumor, se pueden destruir las células cancerosas.

Una complicación frecuente de la radioterapia es la irradiación de los tejidos normales que rodean los tejidos cancerosos. Dichos tejidos normales a menudo son dañados por la radiación, lo que origina una lesión por radiación no deseada a las células y tejidos normales, lo que puede tener consecuencias graves para el paciente afectado.

La exposición a la radiación puede ocurrir en varias otras formas, incluida la exposición a niveles de fondo normales de radiación (como los rayos cósmicos o radiación debida a la presencia de isótopos naturales que existen en la tierra) o a elevada radiación ambiental (que incluye la exposición ocupacional de las personas en instalaciones médicas o en las plantas de energía nuclear así como la exposición a rayos X durante el diagnóstico médico) . Otra fuente potencial de exposición a ciertos tipos de radiación es la liberación accidental o intencional de materiales radiactivos, por ejemplo, como resultado de un accidente o como consecuencia de actividades terroristas, por ejemplo, como resultado de un arma radiológica como la llamada "bomba sucia" (un dispositivo explosivo destinado a difundir materiales radiactivos para contaminar un área) .

La forma primaria de protección contra la lesión por radiación es evitar la exposición a la radiación. Pueden utilizarse materiales de protección capaces de impedir la penetración de la radiación en el cuerpo cuando se conoce la fuente de radiación. Por ejemplo, pueden utilizarse delantales de plomo para bloquear los rayos X. Puede utilizarse ropa de protección para evitar la contaminación del cuerpo con materiales radiactivos, y puede utilizarse procedimientos de descontaminación para eliminar materiales radiactivos.

El tratamiento con compuestos químicos radioprotectores es un enfoque para la prevención de ciertos tipos de daños por radiación, como daños al ADN causados por los radicales libres (u otras especies reactivas) producidos por la radiación:

Un agente radioprotector ampliamente utilizado es la amifostina, un profármaco de tiofosfato orgánico (2-[ (3aminopropil) amino]etanotiol dihidrógeno fosfato que es desfosforilado in vivo por la fosfatasa alcalina al metabolito de tiol activo (véase, por ejemplo, el documento de patente de los Estados Unidos US 7.073.072 así como los documentos de solicitud de las patentes internacionales WO 02/092103 y WO 02/062350) . La protección selectiva de los tejidos no malignos se cree que es debida a una mayor actividad de la fosfatasa alcalina, pH superior y permeabilidad vascular de los tejidos normales. La amifostina es utilizada terapéuticamente entre otras cosas para reducir la incidencia de la fiebre relacionadas con la neutropenia, para reducir la nefrotoxicidad acumulativa asociada con los agentes que contienen platino y para reducir la incidencia de xerostomía en pacientes sometidos a radioterapia de cáncer de cabeza y cuello. Sin embargo, se ha demostrado que la amifostina sólo es eficaz como radioprotector cuando se administra poco antes de una exposición a la radiación. Una administración después de la exposición a la radiación no tiene ningún efecto terapéutico. Además, la administración de amifostina o compuestos de tiol relacionados está asociada con pronunciados efectos adversos tales como citotoxicidad sistémica así como incompatibilidades gastrointestinales tales como náuseas y vómitos. El documento de patente internacional WO 2005/020935 A1 describe métodos y composiciones, en donde la amifostina se administra con la vitamina E, en particular en liposomas para reducir la toxicidad atribuible a la amifostina.

Otro compuesto, el 5-androstenodiol, ha sido probado como un protector de radiación en estudios preclínicos en animales. Se informa que este compuesto mejora la supervivencia en ratones expuestos a la radiación, posiblemente por estimular la producción de neutrófilos y otras células del sistema inmunológico y así prevenir la infección, una causa importante de muerte en sujetos lesionados por radiación. Sin embargo, este compuesto es una medida de salvamento y no contrarresta el mecanismo patogénico de la radiación ni protege otros órganos que los del sistema hematopoyético. No ha sido todavía aprobado para uso humano.

Tan prometedores como pueden parecer estos efectos de protección de radiación profiláctica, así son modestos los resultados de los esfuerzos para encontrar una terapia con sustancias químicas administradas después de la irradiación. Hay intentos para tratar los ácidos nucleicos dañados por la irradiación sustituyendo el ADN o ARN. Los primeros resultados de estas investigaciones, sin embargo, no son tan alentadores como para seguir desarrollando el concepto terapéutico. Así, la única opción restante es tratar las consecuencias indirectas de los daños celulares, por ejemplo el impacto sobre la insuficiencia de la médula ósea que rige el resultado clínico después de una irradiación de cuerpo entero de dosis alta. Efectos secundarios de los daños a la médula ósea son infecciones que son causadas por leucopenia y acompañadas por fiebre, agranulocitosis, petequias y profusa hemorragia como consecuencia de la trombocitopenia. Estos síntomas pueden causar la muerte en casos severos. Una terapia de estos efectos secundarios de los daños a la médula ósea incluye el tratamiento con antibióticos, así como una terapia de sustitución con las células de sangre que faltan tales como los granulocitos y trombocitos. La última posibilidad en los casos de carga muy alta de radiación sería el transplante de médula ósea.

Mientras que el nivel de cuidados intensivos para víctimas letalmente irradiadas podría ser muy alto, dicha terapia estará disponible sólo en algunos hospitales especializados y para un número limitado de pacientes. En caso de una catástrofe nuclear real con probablemente cientos de pacientes altamente irradiados tal tratamiento especializado tan demandante no es factible. Una terapia de cuidados intensivos con trasplante de médula ósea puede rescatar a personas con una irradiación de cuerpo entero de 10 Gy (gris) . Sin embargo, en caso de victimas no tratadas o insuficientemente tratadas la dosis letal se reduce a 3-4 Gy. Así, un adecuado enfoque terapéutico en tal escenario sería una quimioterapia que fuera eficaz a fin de conducir a una prognosis mejorada para esas personas irradiadas a un nivel medio de letalidad.

Los compuestos de glicerol trisustituidos que pertenecen a la clase de alquil-lisofosfolípidos unidos a éter sintéticos podrían ser compuestos candidatos para dicha terapia radioprotectora. En análisis preliminares, ciertos análogos de alquil-Iisofosfolípidos han mostrado tener un efecto beneficioso para las células después de una exposición a radiación baja de rayos X en ratones (Berdel, W. et al., (1983) Radiation Res. 94, 166-170) . Sin embargo, este estudio no menciona nada con respecto a una generalización a otros tipos de radiación, así como sobre las dosis de radiación que pueden ser tratadas. Además, tiene todavía que ser elucidado si son capaces tales análogos de alquillisofosfolípidos tanto de prevenir el daño o las lesiones por radiación como de tratarlas.

Se sabe que los alquil-lisofosfolípidos... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de glicerol trisustituido según la fórmula (1)

o un enantiómero o diastereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un

excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del daño o lesiones por radiación, en donde

X se selecciona del grupo que consiste en fosfato y sulfato;

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C16-C20;

R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y hidroxialquilo C1-C3;

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C3;

R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C3 y cicloalquilo C3-C6; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

2. El uso según la reivindicación 1, en donde X es fosfato, R1 es - (CH2) 17-CH3, R2 es CH3, R3 es H, R4 es (CH2) 2-, y R5 es CH3.

15 3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el medicamento es una forma de dosificación para la administración oral.

4. El uso según la reivindicación 3, en donde la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida.

5. El uso según la reivindicación 4, en donde la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, cápsulas y gránulos.

20 6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad de compuesto de glicerol trisustituido en el medicamento está en el intervalo de 30 a 250 mg, preferentemente en el intervalo de 50 a 150 mg.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la dosis diaria del compuesto de glicerol trisustituido está en el intervalo de 50 a 350 mg.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el daño o lesión por la radiación es causado

por radiación ionizante, la radiación ionizante preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en radiación de neutrones, radiación alfa, radiación beta, rayos gamma y rayos X.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el daño o lesiones por radiación está asociado con la terapia del cáncer, preferiblemente con el trasplante de médula ósea durante la terapia del cáncer.

10. Un compuesto de glicerol trisustituido tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para 30 uso en la prevención y/o tratamiento del daño o lesiones por radiación.

11. El compuesto de glicerol trisustituido según la reivindicación 10, en donde el daño o lesiones por radiación está asociado con la terapia del cáncer, o con el trasplante de médula ósea durante la terapia del cáncer.

12. Un método in vitro para prevenir el daño o lesiones por radiación en una o más células, que comprende:

poner en contacto la una o más células antes de la exposición a la radiación con un medicamento tal como se define 35 en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Un método in vitro para tratar el daño o lesiones por radiación en una o más células, que comprende: poner en contacto la una o más células con un medicamento tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

14. El método in vitro según la reivindicación 12 o 13, en donde la una o más células son células no cancerosas, preferiblemente células de la médula ósea.