Uso de cetonas poliinsaturadas para el tratamiento de la psoriasis.

Compuesto de fórmula (I)

donde R es un grupo hidrocarburo insaturado C16-24 interrumpido en en relación con el grupo carbonilo por un heteroátomo o grupo de heteroátomos seleccionados entre S,

O, N, SO, SO2, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 5 enlaces dobles no conjugados y X es un grupo aceptor de electrones seleccionando entre CHal3, CHHal2 o CHalH2 en el que Hal representa un halógeno para el uso en la producción de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

Uso de cetonas poliinsaturadas para el tratamiento de la psoriasis Esta invención se refiere al uso de determinadas cetonas poliinsaturadas de cadena larga para el tratamiento de la psoriasis y, en particular, a cetonas portadoras de grupos sustituyentes aceptores de electrones en la posición alfa con respecto a la funcionalidad carbonilo en dicho tratamiento.

La psoriasis es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica frecuente. El tejido psoriásico se caracteriza por inflamación crónica tanto en la epidermis como en la dermis, caracterizándose la enfermedad además por hiperplasia de los queratinocitos epidérmicos, activación de fibroblastos, alteración del metabolismo de eicosanoides e infiltración de leucocitos.

Los tratamientos eficaces para la psoriasis, como la ciclosporina A, esteroides, metotrexato y fotoquimioterapia, tienen todos ellos actividad inmunodepresora y, por tanto, no son tratamientos ideales debido a sus efectos adversos. En consecuencia, los científicos han buscado otros posibles tratamientos para esta enfermedad.

Se ha observado que el tejido psoriásico muestra niveles elevados de ácido araquidónico y eicosanoides. Esto sugiere que la fosfolipasa A2 (PLA2) puede estar implicada en la patogénesis de la psoriasis.

Las fosfolipasas son un grupo de enzimas que liberan ácidos grasos insaturados de la posición sn2 de los fosfolípidos de membrana. Una vez liberados, los ácidos grasos se convierten por la acción de varias enzimas en moléculas de señalización biológicamente muy importantes. La liberación de araquidonato inicia la cascada del araquidonato que lleva a la síntesis de eicosanoides como las prostaglandinas. Los eicosanoides son importantes en diversos procesos fisiológicos y tienen una función principal en la inflamación. En el Vol. 18, Nº 1 1994 de Inflammation, Andersen y col. identifican la presencia de determinadas fosfolipasas en la piel humana psoriásica.

Por tanto, se considera que la inhibición de las enzimas fosfolipasas debe tener potencial para curar algunos de los síntomas inflamatorios, incluida la hiperproliferación epidérmica debida al aumento de la producción de leucotrienos, relacionada con la producción de eicosanoides y la activación celular tanto en la epidermis como en la dermis en el caso de la psoriasis.

En el documento WO00/02561, los inventores describen un procedimiento para modificar la vasoactividad regulando una ruta de Aº-proinflamatoria soluble. El regulador es oleiloxietilfosforilcolina.

En Sagami Chem Res Centre del 14 de octubre de 1997, los autores describen inhibidores selectivos de la fosfolipasa A2 citosólica o secretora como bloqueantes de la activación inducida por TNF de NF-KB y la expresión de ICAM-1. En particular, los autores apuntan que AACOCF3 y EPACOCF3 pueden inhibir la cPLA2.

En J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 2271-2276 se publicaron varios compuestos estructuralmente diferentes como inhibidores de la cPLA2 in vitro. Los compuestos probados se basaban en los ácidos (todo-Z) -eicosa5, 8, 11, 14, 17-pentanoico (EPA) y (todo-Z) -docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaenoico (DHA) . En el artículo se sugiere que los estudios preliminares muestran que in vitro los compuestos son activos como inhibidores de enzimas.

45 Sin embargo, los compuestos de J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 2271-2276, no se han probado in vivo y, por tanto, no existe forma de predecir sus efectos in vivo. Además, cuando se idea un tratamiento para una enfermedad es necesario asegurar su selectividad. Se conoce una gran cantidad de enzimas fosfolipasas y se están descubriendo más enzimas de este tipo como consecuencia del desarrollo de las ciencias médicas. Puesto que las fosfolipasas controlan una amplia variedad de funciones intracelulares diferentes es necesario desarrollar inhibidores 50 de estas enzimas que sean selectivos para la fosfolipasa en particular, cuya actividad se desea alterar. Los compuestos que inhiben un gran número de enzimas fosfolipasas son de escaso interés comercial, ya que a los beneficios de una inhibición enzimática deseada se opondrá la presencia de muchos efectos adversos no deseados y potencialmente peligrosos causados por inhibiciones enzimáticas no deseadas. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de proporcionar inhibidores altamente selectivos de las enzimas fosfolipasas.

55 Sorprendentemente, los presentes inventores han encontrado que compuestos de estructura similar hasta cierto punto o con la misma estructura de los identificados en el artículo de Perkin Transactions son selectivos de las enzimas PLA del grupo IVa y, por tanto, candidatos ideales para el tratamiento de la psoriasis en ausencia de efectos adversos. Dado que existen un total de 23 enzimas en el grupo de la fosfolipasa y que cada enzima cumple 60 con una función fisiología y patología diferente, esto es sorprendente. Además, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la invención son especialmente potentes para reducir la producción de eicosanoides mediante, por ejemplo, la inhibición de las PLA2 del grupo IVa.

Por tanto, visto desde un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) 65

donde R es un grupo hidrocarburo insaturado C16-24 interrumpido en en relación con el grupo carbonilo por un heteroátomo o grupo de heteroátomos seleccionados entre S, O, N, SO, SO2, comprendiendo dicho grupo 5 hidrocarburo al menos 5 enlaces dobles no conjugados y X es un grupo aceptor de electrones seleccionado entre CHal3, CHHal2 o CHalH2 en el que Hal representa un halógeno para el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

Visto aún desde otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

donde R es un grupo hidrocarburo insaturado C16-24 interrumpido en en relación con el grupo carbonilo por un heteroátomo o grupo de heteroátomos seleccionados entre S, O, N, SO, SO2, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 5 enlaces dobles no conjugados y X es un grupo aceptor de electrones seleccionado entre CHal3, CHHal2 o CHalH2 en el que Hal representa un halógeno y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El grupo R comprende preferiblemente de 5 a 7 enlaces dobles, preferiblemente 5 ó 6 enlaces dobles, por ejemplo, 5 20 enlaces dobles que no deben estar conjugados. También se prefiere que los enlaces dobles no estén conjugados con la funcionalidad carbonilo.

Los enlaces dobles presentes en el grupo R pueden estar en configuración cis o trans, sin embargo, se prefiere que la mayoría de los enlaces dobles presentes (es decir, al menos el 50 %) estén en configuración cis. En realizaciones ventajosas adicionales todos los enlaces dobles en el grupo R están en configuración cis o todos los enlaces dobles están en configuración cis excepto el doble enlace más próximo al grupo carbonilo que puede estar en la configuración trans.

El grupo R puede tener entre 16 y 24 átomos de carbono.

El grupo R lleva un heteroátomo o grupo de heteroátomos colocados en posición en relación con el grupo carbonilo. Preferiblemente, el heteroátomo es O o S, o un derivado de azufre como SO.

Los grupos RCOX específicamente preferidos son los de las fórmulas 35 seleccionados a partir de halo o alquilo C1-6. Si están presentes, los sustituyentes son preferiblemente no polares y pequeños, por ejemplo, un grupo metilo. Sin embargo, es preferible si el grupo R permanece sin sustituir.

El grupo X es un grupo aceptor de electrones, CHal3, CHal2H, CHalH2, donde Hal representa un halógeno, por 5 ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor.

En una realización preferida, el grupo aceptor de electrones es CHal3, específicamente CF3.

Los compuestos altamente preferidos para el uso en la invención son EPASCOCF3 y AKH 217, que se muestran a 10 continuación.

Los compuestos de formula (I) pueden producirse usando rutas de síntesis química conocidas. Es conveniente iniciar la síntesis a partir de los compuestos de ácido araquidónico, EPA o DHA disponibles en el mercado. La conversión de la funcionalidad del ácido de estos compuestos en, por ejemplo, un grupo -COCF3 puede lograrse fácilmente, por ejemplo, convirtiendo el ácido carboxílico en su correspondiente cloruro de ácido y haciendo reaccionar al mismo con anhídrido de trifluoroacético en presencia de piridina.

También se... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

donde R es un grupo hidrocarburo insaturado C16-24 interrumpido en en relación con el grupo carbonilo por un heteroátomo o grupo de heteroátomos seleccionados entre S, O, N, SO, SO2, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 5 enlaces dobles no conjugados y X es un grupo aceptor de electrones seleccionando entre CHal3, CHHal2 o CHalH2 en el que Hal representa un halógeno para el uso en la producción de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

2. Compuesto para el uso según se reivindica en la reivindicación 1 en el que dicho grupo hidrocarburo tiene de 5 a 7 enlaces dobles. 15

3. Compuesto para el uso según se reivindica en la reivindicación 2 en el que dicho grupo hidrocarburo comprende 5 enlaces dobles.

4. Compuesto para el uso según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 3 en el que ningún doble enlace está 20 conjugado con el grupo carbonilo.

5. Compuesto para el uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que todos los enlaces dobles están en configuración cis.

6. Compuesto para el uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que todos los enlaces dobles están en configuración cis, excepto el doble enlace próximo al carbonilo.

7. Compuesto para el uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el grupo R

comprende de 19 a 21 átomos de carbono. 30

8. Compuesto para el uso en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que dicho heteroátomo o grupo de heteroátomos es O, S o SO.

9. Compuesto para el uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que el grupo 35 RCOX es:

10. Compuesto para el uso según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 9 en el que X es CHaI3.

11. Compuesto para el uso según se reivindica en la reivindicación 1 en el que RCOX es

12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

ó

donde R es un grupo hidrocarburo insaturado C16-24 interrumpido en en relación con el grupo carbonilo por un heteroátomo o grupo de heteroátomos seleccionados entre S, O, N, SO, SO2, comprendiendo dicho grupo hidrocarburo al menos 5 enlaces dobles no conjugados y X es un grupo aceptor de electrones seleccionando entre CHal3, CHHal2 o CHalH2 en el que Hal representa un halógeno y un excipiente farmacéuticamente aceptable.