USO DE AGONISTAS DEL RECEPTOR 5-HT7 PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.

Uso de agonistas del receptor 5-HT7 para el tratamiento del dolor Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de agonistas del receptor 5-HT7 para el tratamiento del dolor y los síntomas del dolor, concretamente algunos subtipos de dolor como el dolor neuropático, tal como alodinia, la prevención o la profilaxis del dolor y los síntomas del dolor, concretamente algunos subtipos de dolor tal como dolor neuropático, tal como alodinia. Antecedentes de la invención El tratamiento de las afecciones de dolor es de gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad en todo el mundo de tratamientos adicionales para el dolor. La apremiante necesidad de un tratamiento específico de afecciones de dolor o también un tratamiento de afecciones de dolor específicas que sea correcto para el paciente, que debe entenderse como el tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para los pacientes, está documentada en el gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente y a lo largo de los años en el campo de los analgésicos aplicados o en la investigación básica en nocicepción. The International Association for the Study of Pain (IASP) define el DOLOR como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial", o lo describe en términos de dicho daño (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210). A pesar de que el dolor es siempre subjetivo sus causas o síndromes pueden clasificarse. Concretamente el dolor neuropático, que en los últimos años ha devenido en un problema de salud muy importante en amplias áreas de la población, necesita un tratamiento muy específico, especialmente considerando que cualquier tratamiento de dolor neuropático es extremadamente sensible a las causas subyacentes al dolor, ya sea la enfermedad que lo causa en último término o la ruta mecanística a lo largo de la cual se desarrolla. La hiperalgesia y la alodinia explican estados clínicamente relevantes tales como inflamación y dolor neuropático. Estas afecciones se caracterizan por alteraciones de la percepción del dolor que incluyen sensibilidad potenciada a estímulos nocivos (hiperalgesia) y sensibilidad al dolor anormal frente a estímulos no dolorosos anteriormente (alodinia). Desde el punto de vista mecanístico, se ha reconocido la relación entre la sensibilización central y estos comportamientos asociados con el dolor, hiperalgesia y alodinia. La sensibilización central es un término acuñado para describir la excitabilidad potenciada de las neuronas nociceptoras del SNC desencadenada por excitación persistente o lesión periférica (Woolf, 1983). De hecho, muchos modelos populares de hipersensibilidad posterior a lesión giran en torno a la idea de sensibilización central, en la que descargas aferentes provocadas por la lesión hacen que las neuronas de la médula espinal reduzcan su umbral de estimulación para expandir sus campos receptivos y para incrementar su capacidad de respuesta a diferentes estímulos periféricos (Woolf, 1983; Hylden y col., 1989; Woolf y Thompson 1991; Coderre y Katz, 1997). Muchos sistemas de neurotransmisores, canales iónicos y enzimas diferentes se han implicado en la transmisión, procesamiento y control del dolor. Entre ellos, se ha descrito que la serotonina (5-hidroxtriptamina [5-HT]), producida por neuronas serotoninérgicas centrales y periféricas pero también por plaquetas y mastocitos después de lesión tisular, ejerce efectos algésicos o analgésicos dependiendo del sitio de acción y del subtipo de receptor sobre el que actúa (Eide y Hole, 1993; Millan, 2002). En el nivel periférico, después de lesiones nerviosas, se libera 5-HT en cantidades aumentadas e interacciona con diferentes receptores de 5-HT presentes en fibras C (Sommer, 2004). Actuando en combinación con otros mediadores inflamatorios, la 5-HT puede excitar y sensibilizar ectópicamente fibras nerviosas aferentes, contribuyendo así a la sensibilización periférica e hiperalgesia que siguen a la inflamación y las lesiones nerviosas (Beck y Handwerker, 1974; Obata y col., 2000). El sistema de serotonina central también ha sido objeto de una investigación considerable a lo largo de los últimos veinte años. Las rutas de inhibición descendente mediadas tanto por 5-HT como por noradrenalina (NE) se han descrito extensamente. Estas vías monoaminérgicas surgen del mesencéfalo y el tronco encefálico y terminan en la médula espinal para suprimir la transmisión sensorial y, consecuentemente, producir analgesia. Sin embargo, las vías descendentes que proyectan hacia el asta posterior no sólo suprimen (inhibición descendente) sino que también pueden potenciar (facilitación descendente) mensajes nociceptores. En el caso del sistema de 5-HT descendente, se han descrito tanto la inhibición como la facilitación dependiendo del receptor 5-HT implicado y de su localización neuronal divergente (Millan, 2002; Suzuki y col., 2004; Oyama y col., 1996). Se han investigado y/o usado como analgésicos diferentes fármacos que actúan sobre el sistema de 5-HT central. Entre ellos, los antidepresivos se usan frecuentemente como adyuvantes para el tratamiento analgésico del dolor. Una cantidad significativa de pruebas apoya el uso de antidepresivos tricíclicos (TCA) y otros inhibidores de la recaptación de 5-HT y NE (SNRI) en el tratamiento del dolor crónico, pero debido a sus efectos sobre múltiples sistemas, se asocian con numerosos efectos secundarios indeseables (Carter y Sullivan, 2002; Mattia y col., 2002; Parkin y Barkin, 2005). Los inhibidores de la recaptación de 5-HT selectivos más nuevos (SSRI), que sólo tienen efectos secundarios mediados por receptores 5-HT, no se han estudiado en profundidad pero parecen ser menos eficaces que los TCA y SNRI en el tratamiento del dolor crónico (Barkin y Fawcett, 2000; Bomholt y col., 2005; Briley, 2 E07785870 29-12-2011   2004; Maizels y McCarberg, 2005; Sindrup y col., 2005; Stahl y col., 2005). Además, los datos disponibles sugieren que los niveles de 5-HT incrementados no inhiben invariablemente el procesamiento nociceptor. Al contrario, desencadenan un espectro de acciones pro- y antinociceptoras que son dependientes de receptor y una función de calidad y modalidad de estímulo (Millan, 2002; Suzuki y col., 2004). Como revisó Millan (2002), se han implicado diferentes receptores 5-HT en analgesia. Entre ellos, 5-HT1A, 5-HT1B/1D, 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3 han recibido la mayor parte de la atención (Eide y Hole, 1993; Oyama y col., 1996; Obata y col., 2000; Kayser y col., 2002; Colpaert, 2006). Un reciente estudio inmunocitoquímico que investigaba la distribución del receptor 5-HT7 en la zona lumbar reveló que el inmunomarcaje de 5-HT7 se localiza principalmente en las dos láminas superficiales del asta posterior y en células de los ganglios de la raíz posterior de tamaño pequeño y mediano, lo cual es compatible con un papel predominante en en la nocicepción (Doly y col., 2005). En los ganglios de la raíz posterior humanos y de rata también se ha detectado la presencia de ARN mensajero del receptor 5-HT7 (Pierce y col., 1996, 1997). El examen al microscopio electrónico del asta posterior reveló tres localizaciones principales: 1) una localización postsináptica sobre cuerpos celulares peptidérgicos en las láminas I-III y en numerosas dendritas; 2) una localización presináptica sobre fibras peptidérgicas no mielinizadas (probablemente de origen aferente primario) y con mielinización fina (de células intrínsecas); y 3) una localización sobre astrocitos de la lámina I y II (Doly y col., 2005). Con respecto a su función, se ha descrito un posible papel pronociceptor de receptores 5-HT7 periféricos y espinales en la prueba de la formalina basada en administración local en la pata e intratecal de 5-HT o el agonista serotoninérgico no selectivo 5-carboxamidotriptamina (5-CT) y la reversión de sus efectos por el antagonista del receptor 5-HT7 SB-269970 (Rocha-González, 2005). Dado que el dolor neuropático en especial ha devenido en un problema de salud muy importante en amplias áreas de la población y requiere un tratamiento muy específico, el problema subyacente resuelto por esta invención era encontrar nuevas maneras de tratar el dolor, concretamente el dolor neuropático, tal como alodinia. Por tanto, el principal objetivo de esta invención es el uso de un compuesto que se une al receptor 5-HT7 y que actúa como un agonista total o parcial en la producción de un medicamento para el tratamiento de la alodinia, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 se une con una afinidad al menos 10 veces mayor (expresado como un valor de Ki) al receptor 5-HT7 que al receptor 5-HT1A. Este/estos compuesto/s pueden estar en forma neutra, en forma de base o ácido, en forma de sal, preferentemente una... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto que se une al receptor 5HT7 y que actúa como un agonista total o parcial en la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor de 5-HT7 se une con una afinidad con un factor de al menos 10 veces mayor (expresado como un valor de Ki) al receptor 5-HT7 que al receptor 5-HT1A. 2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el estímulo que provoca la alodinia es mecánico. 3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el estímulo que provoca la alodinia es térmico. 4. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 se une con una afinidad con un factor de al menos 30 veces mayor (expresada como un valor de Ki) al receptor 5-HT7 que al receptor 5-HT1A, más preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 50 veces mayor, lo más preferentemente, con una afinidad con un factor de al menos 100 veces mayor. 5. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 se une con una afinidad (expresada como un valor de Ki) al receptor 5-HT7 que a cualquier otro receptor 5-HT, uniéndose especialmente con una afinidad con un factor de al menos 10 veces mayor, preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 30 veces mayor, más preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 50 veces mayor, lo más preferentemente, con una afinidad con un factor de al menos 100 veces mayor. 6. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT se une al receptor 5-HT7 con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferentemente menor de 200 nM, más preferentemente menor de 100 nM, incluso más preferentemente menor de 50 nM, muy preferentemente menor de 25 nM, lo más preferentemente, menor de 10 nM. 7. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 se une al receptor 5-HT7 con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferentemente menor de 200 nM, más preferentemente menor de 100 nM, incluso más preferentemente menor de 50 nM, muy preferentemente menor de 25 nM, lo más preferentemente menor de 10 nM y se une con una afinidad mayor (expresada como un valor de Ki) al receptor 5-HT7 que al receptor 5-HT1A, uniéndose concretamente con una afinidad con un factor de al menos 10 veces mayor, preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 30 veces mayor, más preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 50 veces mayor, lo más preferentemente al menos 100 veces mayor. 8. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 se une al receptor 5-HT7 con un valor de Ki menor de 1000 nM, preferentemente menor de 200 nM, más preferentemente menor de 100 nM, incluso más preferentemente menor de 50 nM, muy preferentemente menor de 25 nM, lo más preferentemente menor de 10 nM y se une con una afinidad mayor (expresada como un valor de Ki) al receptor 5-HT7 que a cualquier otro receptor 5-HT, uniéndose concretamente con una afinidad con un factor de al menos 10 veces mayor, preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 30 veces mayor, más preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 50 veces mayor, lo más preferentemente con una afinidad con un factor de al menos 100 veces mayor. 9. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 actúa como agonista total o parcial, concretamente como agonista total. 10. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el compuesto que se une al receptor 5-HT7 es AS-19 o MSD5a, especialmente AS-19, opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, concretamente enantiómeros o diastereómeros, o en forma de mezclas de estereoisómeros, concretamente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción adecuada; en la forma mostrada o en forma del ácido o la base o en forma de una sal, concretamente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato. 29 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   31 E07785870 29-12-2011   32 E07785870 29-12-2011   33 E07785870 29-12-2011   34 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   36 E07785870 29-12-2011   37 E07785870 29-12-2011   38 E07785870 29-12-2011   39 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   41 E07785870 29-12-2011   42 E07785870 29-12-2011   43 E07785870 29-12-2011   44 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   46 E07785870 29-12-2011   47 E07785870 29-12-2011   48 E07785870 29-12-2011   49 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   51 E07785870 29-12-2011   52 E07785870 29-12-2011   53 E07785870 29-12-2011   54 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   56 E07785870 29-12-2011   57 E07785870 29-12-2011   58 E07785870 29-12-2011   59 E07785870 29-12-2011   E07785870 29-12-2011   61 E07785870 29-12-2011   62   63   64