Uso de agonista del receptor de adenosina A3 en el tratamiento de la osteoartritis.

Uso de un agonista del receptor de adenosina A3 (A3AR) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoartritis en un mamífero,

en el que el agonista de A3AR es un compuesto de fórmula (I)

en la que X1 es RaRbNC (=O), en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, amino, haloalquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, y cicloalquilo C3-C10; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi C1-C10, amino, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en R- y S-1-feniletilo, un grupo bencilo no sustituido, y un grupo bencilo sustituido en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C10, amino, halo, haloalquilo C1-C10, nitro, hidroxi, acetamido, alcoxi C1-C10, y sulfo; y sales fisiológicamente aceptables de dicho compuesto.

Uso de agonista del receptor de adenosina A3 en el tratamiento de la osteoartritis Campo de la invención La presente invención se refiere a medicamentos para el tratamiento de la osteoartritis, que contienen un agonista del receptor de adenosina A3 (A3AR) de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención La osteoartritis, conocida en el pasado como artritis degenerativa, es la forma más común de artritis. Es una enfermedad articular que se produce después de una anomalía o lesión de las articulaciones o sin lesión articular. La enfermedad implica el deterioro del cartílago de las articulaciones. A lo largo del tiempo, el cartílago que cubre los extremos de los huesos en una articulación empieza a descomponerse y puede desgastarse completamente, y los huesos rozarán entre sí, produciendo dolor. Debido al dolor en una articulación, el músculo circundante se usa menos y, por lo tanto, se debilita la fuerza muscular.

Los síntomas habituales de osteoartritis son rigidez, limitación de movimiento, dolor y deformidad articular, y las articulaciones afectadas presentan edema, eritema, y un aumento anómalo de las articulaciones.

La prevalencia de osteoartritis es similar en hombres y mujeres. Sin embargo, en las mujeres están afectadas un número mayor de articulaciones, mientras que los hombres padecen una mayor frecuencia de invasión de articulación de cadera. Los factores de riesgo de osteoartritis incluyen envejecimiento (los porcentajes de prevalencia aumentan notablemente con la edad) , obesidad, displasia congénita de la cadera, traumatismo accidental o atlético, una historia de artritis, fármacos, grupos de trabajo particulares, cirugía y herencia. La osteoartritis, por sí misma, no afecta en gran medida a la vida, pero una osteoartritis crónica que se mantiene durante un largo periodo de tiempo produce dolor y deformidad de las articulaciones y, por lo tanto, reduce la calidad de vida. En particular, la osteoartritis en las rodillas se considera una causa importante de discapacidad crónica.

Se han creado diversos fármacos y procedimientos de tratamiento y se han usado para el tratamiento de la osteoartritis. Los objetivos principales del tratamiento son aliviar el dolor, mantener las funciones de las articulaciones e impedir la discapacidad debida al trastorno funcional de las articulaciones.

Actualmente no hay un tratamiento médico conocido para invertir los efectos de esta lesión del cartílago. En su lugar, las terapias para la osteoartritis se dirigen principalmente al tratamiento de los síntomas. A este respecto, la osteoartritis se ha tratado usando sustancias antiinflamatorias de tipo corticosteroide (tales como hidrocortisona y betametasona) , que funcionan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, así como con un gran número de antiinflamatorios no esteroideos (AINE, tales como diclofenaco, aspirina e ibuprofeno) , que tienen un efecto analgésico además de antiinflamatorio. Sin embargo, debido a sus efectos secundarios graves, estos fármacos se usan con una precaución especial.

El documento WO 2004/078184 desvela el uso de bajas dosis de agonistas del receptor de adenosina A2A y/o A3 para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o autoinmunes. El documento WO 2004/079329 se refiere a procedimientos para identificar agonistas del receptor de adenosina A2A y/o A3 para su uso en el tratamiento de las mismas afecciones mencionadas en el documento WO 2004/078184.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de buscar y desarrollar nuevos tratamientos para la osteoartritis.

Sumario de la invención La invención proporciona el uso de un agonista del receptor de adenosina A3 (agonista de A3AR) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoartritis en un sujeto mamífero, en el que el agonista de A3AR es un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones.

Además, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la osteoartritis en un sujeto mamífero, que comprende, como principio activo, un agonista de A3AR y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el agonista de A3AR es un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones.

El uso terapéutico de un agonista de A3AR puede ser por sí mismo o, algunas veces, en combinación con otros fármacos tales como metotrexato (MTX) , esteroides, AINE y otros.

Breve descripción de los dibujos Para entender la invención y ver cómo puede realizarse en la práctica, a continuación se describirá una realización preferida, sólo a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos adjuntos en los que:

Las Fig. 1A-1B son gráficos de barras que muestran el efecto del tratamiento de IB-MECA (CF101) o un tratamiento combinado de IB-MECA y MTX sobre la proliferación de sinoviocitos similares a fibroblastos (FLS)

humanos (Fig. 1A) o FLS de rata (Fig. 1B) como se determina por el ensayo MTT.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra la diferencia entre el diámetro de una rodilla en la que se ha inyectado MIA (Rodilla derecha) y el diámetro de la rodilla en la que no se ha inyectado MIA (Rodilla izquierda) dentro del mismo animal, en función de los días después de la inducción con MIA, en grupos tratados con CF101 (-. CF101) y no tratados (-+- control) . Cada grupo contenía 5 animales.

Las Figs. 3A-3D son imágenes roentgenográficas de rodillas, que muestran la línea epifisaria tibial normal sin esclerosis en animales tratados con CF101 (Figs. 3C y 3D, rodillas izquierda y derecha respectivamente) en comparación con animales tratados con vehículo (Figs. 3A y 3B, rodillas izquierda y derecha, respectivamente) .

Las Figs. 4A-4E son análisis de Transferencia de Western de extractos de proteína obtenidos a partir de articulaciones de rodilla tratadas con CF101 (CF101) y no tratadas (Control) de ratas OA; siendo los extractos de proteína A3AR (Fig. 4A) , PI3K (Fig.4B) , IKK (Fig.4C) , NF-κB (Fig. 4D) , GSK-3β (Fig. 4E) .

Descripción detallada de realizaciones ejemplares La invención se describe en la siguiente descripción detallada haciendo referencia al uso de un agonista de A3AR para la preparación de una composición farmacéutica para su administración a un sujeto para el tratamiento de la osteoartritis, así como a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la osteoartritis que comprende una cantidad eficaz de un agonista de A3AR y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el agonista de A3AR es un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones.

Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas "un", "una", "el" y "la", incluyen las referencias singulares así como las plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por ejemplo, la expresión "un agonista de A3AR" incluye uno o más agonistas.

Además, como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "que comprende" signifique que los procedimientos o composición incluyen los elementos mencionados, pero sin excluir otros. De forma similar, "que consiste esencialmente en" se usa para definir procedimientos y composiciones que incluyen los elementos mencionados pero excluyen otros elementos que pueden tener una actividad terapéutica de significado esencial en la osteoartritis. Por ejemplo, una composición que consiste esencialmente en un agonista de A3AR no incluirá o incluirá únicamente cantidades insignificantes (cantidades que tendrán un efecto insignificante sobre la osteoartritis) de otros principios activos que tienen dicha actividad. Además, una composición que consiste esencialmente en el agonista de A3AR, como se define en el presente documento, no excluiría contaminantes en cantidades muy pequeñas procedentes del procedimiento de aislamiento y purificación, vehículos farmacéuticamente aceptables tales como solución salina tamponada con fosfato, excipientes y conservantes. "Que consiste en" significará la exclusión de más que elementos en cantidades muy pequeñas de otros elementos. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición.

En el contexto de la presente invención, el término "tratamiento" comprende el tratamiento de la osteoartritis para invertir los síntomas de la enfermedad, la prevención del desarrollo de la osteoartritis, así como el tratamiento y/o mejora de la osteoartritis... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agonista del receptor de adenosina A3 (A3AR) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la osteoartritis en un mamífero, en el que el agonista de A3AR es un compuesto de fórmula (I)

en la que X1 es RaRbNC (=O) , en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, amino, haloalquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, y cicloalquilo C3-C10; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi C1-C10, amino, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en R- y S-1-feniletilo, un grupo bencilo no sustituido, y un grupo bencilo sustituido en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C10, amino, halo, haloalquilo C1-C10, nitro, hidroxi, acetamido, alcoxi C1-C10, y sulfo; y sales fisiológicamente aceptables de dicho compuesto.

2. Un agonista de A3AR para su uso en el tratamiento de la osteoartritis en un mamífero, en el que el agonista de 15 A3AR es un compuesto de fórmula (I)

en la que X1 es RaRbNC (=O) , en la que Ra y Rb pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, amino, haloalquilo C1-C10, aminoalquilo C1-C10, y cicloalquilo C3-C10; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo, alcoxi C1-C10, amino, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en R- y S-1-feniletilo, un grupo bencilo no sustituido, y un grupo bencilo sustituido en una o más posiciones con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C10, amino, halo, haloalquilo C1-C10, nitro, hidroxi, acetamido, alcoxi C1-C10, y sulfo; y sales fisiológicamente aceptables de dicho compuesto.

3. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho agonista de A3AR se selecciona entre IB-MECA y CI-IB-MECA.

4. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 3, en el que el mamífero tiene osteoartritis y se trata con otro fármaco seleccionado entre 10 metotrexato, esteroides y AINE (antiinflamatorios no esteroideos) .

5. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho mamífero es un sujeto humano.

6. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5, en el que la composición farmacéutica está en una forma adecuada para su administración 15 oral.

7. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agonista de A3AR es para administrar en una dosis en un intervalo comprendido entre 1 y 1000 μg/kg de peso corporal.

8. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6, en el que el agonista de A3AR es para administrar en una dosis que es menor de 400 μg/kg de peso corporal.

9. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agonista de A3AR es para administrar en una dosis que es menor de 200 μg/kg de peso corporal.

10. El uso de un agonista de A3AR o agonista de A3AR para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el agonista de A3AR es para administrar en una dosis en un intervalo comprendido entre 1 y 100 μg/kg de peso corporal.