USO DE ACILGLICEROLES DERIVADOS DE ARGININA COMO ANTIPROTOZOARIOS.

Uso de acilgliceroles derivados de arginina como antiprotozoarios.

La presente invención se refiere al uso de un grupo de acilgliceroles derivados de arginina con propiedades tensioactivas que poseen actividad antiparasitaria, más específicamente contra protozoos del género Leishmania y Trypanosoma.

Uso de acilgliceroles derivados de arginina como antiprotozoarios.

La presente invención se refiere al uso de un grupo de acilgliceroles derivados de arginina con propiedades tensioactivas que poseen actividad antiparasitaria, más específicamente contra protozoos del género Leishmania y Tr y panosoma.

Estado de la técnica anterior Los diacilglicerol derivados de arginina se sintetizaron con el objetivo de mejorar y abaratar los tensioactivos antimicrobianos existentes. Su uso en alimentos y aplicaciones cosméticas, así como desinfectantes tópicos, han sido estudiados ampliamente (Vinardell, M.P.; Benavides, T.; Mitjans, M.; Infante, M.R.; Clapes, P.; Clothier, R. Food Chem Toxicol 2008, 46, 3837-3841) . La estructura de estos compuestos consiste en un esqueleto central formado por el glicerol, una parte hidrófoba formada por ácidos alifáticos unidos al glicerol en las posiciones 1 y 2 mediante enlaces éster y una parte de carácter polar formada por un residuo de arginina unido al glicerol en la posición 3 mediante un enlace éster (Pérez, L.; Infante, M.R.; Angelet, M.; Clapes, P.; Pinazo, A. Prog Colloid Polym Sci 2004, 123, 210-216; Pérez, L.; Infante, M.R.; Pons, R.; Moran, M.C.; Vinardell, P.; Mitjans, M.; Pinazo, A. Colloids Suri B 2004, 35, 235-242) . Estructuralmente se pueden considerar análogos de fosfolípidos con una funcionalidad mixta entre los lipoaminoácidos y triglicéridos. Además, la inclusión de un aminoácido favorece su biodegradabilidad. La modulación de sus propiedades físico-químicas, y por tanto de sus actividades biológicas asociadas, (Pinazo, A.; Pérez, L.; Infante, M.R.; Pons, R. Phys Chem Chem Phys 2004, 6, 1475-1481) , se logra mediante la variación de su balance carga-hidrofobicidad, ya sea por acetilación del grupo α-amino o bien por la variación de la longitud de la cadena hidrofóbica, dando lugar a una amplia colección de análogos con diferentes comportamientos en sistemas biológicos.

La leishmaniasis humana es una enfermedad con distribución mundial, cuya incidencia se estima en unos 12 millones de casos. Aparece sobre todo en las áreas tropicales y subtropicales, aunque se encuentra también en los países europeos del Mediterráneo. Los parásitos del género Leishmania, producen diferentes formas de la enfermedad que van desde la leishmaniasis cutánea (LC) , más leve, a la leishmaniasis visceral (LV) , una forma mucho más grave de la enfermedad que afecta al sistema mononuclear fagocítico y resulta mortal si no se trata adecuadamente.

Las composiciones terapéuticas para tratar la leishmaniasis actualmente incluyen los derivados antimoniales pentavalentes (estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina) , el antibiótico anfotericina B y su formulación liposomal AmBisome®, el antibiótico paromomicina, el derivado de alquilfosfocolina miltefosina, la 8-aminoquinolina sitamaquina y la diamidina pentamidina (Mishra, J. et al. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 1153-69) . Sin embargo, estos fármacos presentan varias limitaciones como son su toxicidad, su difícil administración, el alto precio y, lo más preocupante, la aparición de cepas resistentes a los antimoniales (Croft, S. L. et al. Clin Microbiol Rev 2006, 19, 11126) . Además, el tratamiento de las formas más complejas de la enfermedad como en los casos de co-infección con VIH es poco efectivo. Otros compuestos estudiados en ensayos clínicos como posibles tratamientos contra Leishmania son: los azoles fungicidas (Berman, J. D. et al. Mol Biochem Parasitol 1986, 20, 85-92) , los análogos de purinas, las aminoquinolinas, los alquilfosfolípidos (Croft, S. L. et al. J Antimicrob Chemother 1996, 38, 1041-7) , los derivados de productos naturales quinónicos (Ej. lapachol, alcaloides, fenólicos (chalconas, flavonoides) , y terpénicos (Mishra, J.; et al. Curr Med Chem 2007, 14, 1153-69) .

Descripción de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) donde m y n son iguales o diferentes y tienen un valor entre6y18

R1 es -CO-R2 o-H

R2 es alquilo C1-C10, X es un halogenuro o sus derivados o solvatos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por protozoos.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre1y3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre amino, amido, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido.

El término "halogenuro" se refiere a fluoruro, cloruro, bromuro o ioduro.

En una realización preferida el protozoo es del género Leishmania de la familia Tr y panosomatidae, y en una realización aún más preferida, protozoo se selecciona entre las especies Leishmania donovani, Leishmania pifanoi, y que puede extenderse a otras especies del género, como ejemplo representativo pero no limitante a L. donovani, L. infantum, L. chagasi, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. colombiensis, L. braziliensis, L. pifanoi, L. ethiopica, L. peruviensis, L. guyanensis, L. arabiga y que debido a las características del mecanismo de acción leishmanicida y a la similitud en la estructura de membrana plasmática, puede extenderse a otros miembros de la familia Tr y panosomatidae, a la que pertenece Leishmania, como Tr y panosoma cruzi, agente causante del mal de Chagas en América, o Tr y panosoma brucei rhodesiense o T. b. gambiense, responsables de la tripanosomiasis africana o enfermedad del sueño.

En otra realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) n y m son iguales y tienen un valor que se selecciona entre 8, 10, 12, 14 ó 16.

En otra realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R2 es alquilo C1-C3.

En otra realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) X es cloruro.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es crítica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.

Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I) , sus derivados o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula (I) , o de sus derivados o solvatos.

Los compuestos de la presente invención de formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen.

Los organismos de especies de Tr y panosoma pertenecen al Superreino Eukar y ota, Orden Kinetoplastida, Familia Tr y panosomatidae, Género Tr y panosoma.

Los organismos de especies de Leishmania pertenecen al Superreino Eukar y... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (I)

donde m y n son iguales o diferentes y son un valor entre6y18 R1 es -CO-R2 o-H

R2 es alquilo C1-C10, X es un halogenuro o sus derivados o solvatos; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por protozoos.

2. Uso según la reivindicación 1 donde el protozoo es del género Leishmania.

3. Uso según la reivindicación 2 donde el protozoo se selecciona entre las especies de Leishmania L. donovani,

L. pifanoi, L. donovani, L. infantum, L. chagasi, L. major, L. tropica, L. mexicana, L. colombiensi, L. braziliensis, L. pifanoi, L. pifanoi, L. ethiopica, L. peruviensis, L. guyanensis y L. arabiga.

4. Uso según la reivindicación 1 donde el protozoo es del género Tr y panosoma.

5. Uso según la reivindicación 4 donde el protozoo se selecciona entre las especies de Tr y panosoma T. cruzi, T. brucei rhodesiense o T. b. gambiense.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde n y m son iguales y tienen un valor que se selecciona entre 8, 10, 12, 14 ó 16.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones1a6 donde R2 es alquilo C1-C3.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones1a7 donde X es cloruro.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones1a8que además comprende otro principio activo.