Tratamiento del cáncer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhuMAb 2C4.

Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4) para usar en un procedimiento para el tratamiento del cancer en un paciente,

en el que en el procedimiento el rhuMAb 2C4 se administra como una dosis fija de 420 mg cada 3 semanas, y en el que el rhuMAb 2C4 comprende las secuencias de aminoacidos de las cadenas ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente, y las secuencias de las regiones constantes de las cadenas ligera y pesada de la IgG1 humana (alotipo no A) .

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10176072.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: KOLL, HANS, MULLER, HANS-JOACHIM, DR., SLIWKOWSKI,MARK,X, BOSSENMAIER,BIRGIT, KELSEY,Stephen Michael.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.

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Fragmento de la descripción:

Tratamiento del cancer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhuMAb 2C4.

Campo de la invención

La presente invencion se refiere al anticuerpo dirigido contra HER2 humanizado recombinante 2C4 (rhuMab 2C4) para usar en un procedimiento para tratar pacientes que padecen tumores.

Antecedentes de la invención

La familia de receptores tirosina quinasas ErbB son mediadores importantes del crecimiento, diferenciacion y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros diferentes que incluyen el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR o ErbB1) , HER2 (ErbB2 o p185neu) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2) .

El EGFR, codificado por el gen erbB1, se ha implicado causalmente en los tumores malignos humanos. En particular, se ha observado una expresion mayor en el cancer de mama, vejiga, pulmon, cabeza, cuello y estomago, asi como en glioblastomas. La mayor expresion del receptor EGFR se asocia a menudo con una mayor

produccion del ligando del EGFR, el factor de crecimiento transformante alfa (TGF- ) , por las mismas celulas

tumorales dando como resultado la activacion del receptor por una ruta estimuladora autocrina. Baselga y Mendelsohn, Pharmac. Ther., 64:127-154 (1994) . Ademas, se ha descrito una proteina relacionada con el factor de crecimiento epidermico (ERRP) , con un clon de fragmento de ADNc de 1583 pares de bases con 90-95% de homologia de secuencia con el EGFR de raton y un EGFR de rata truncado (patente de EE.UU. n° 6.399.743; y publicacion de EE.UU. n° 2003/0096373) . Se han evaluado anticuerpos monoclonales dirigidos contra el EGFR o

sus ligandos, TGF- y EGF, como agentes terapeuticos en el tratamiento de dichos tumores malignos. Vease, p. ej.

Baselga y Mendelsohn., vease antes; Masui y col., Cancer Research, 44:1002-1007 (1984) ; y Wu y col., J. Clin. Invest., 95:1897-1905 (1995) .

El segundo miembro de la familia de ErbB, p185neu, se identifico originalmente como el producto del gen transformante de neuroblastomas de ratas tratadas quimicamente. La forma activada del protooncogen neu resulta de una mutacion puntual (de valina a acido glutamico) en la region de transmembrana de la proteina codificada. La amplificacion del homologo humano de neu (HBR2) se observa en canceres de mama y ovario y se correlaciona con un pronostico pobre (Slamon y col., Science, 235:177-182 (1987) ; Slamon y col., Science, 244:707712 (1989) ; y patente de EE.UU. n° 4.968.603) . Hasta la fecha, no se ha descrito una mutacion puntual analoga a esta en el protooncogen neu para tumores humanos. El exceso de expresion de ErbB2 (con frecuencia pero no de modo uniforme debido a la amplificacion genica) tambien se ha observado en otros carcinomas incluyendo carcinomas de estomago, endometrio, glandula salival, pulmon, rifon, colon, tiroides, pancreas y vejiga. Vease, entre otros King y col., Science, 229:974 (1985) ; Yokota y col., Lancet, 1:765-767 (1986) ; Fukushigi y col., Mol Cell Biol., 6: 955-958 (1986) ; Geurin y col., Oncogene Res., 3:21-31 (1988) ; Cohen y col., Oncogene, 4:81-88 (1989) ; Yonemura y col., Cancer Res., 51:1034 (1991) ; Borst y col., Gynecol. Oncol., 38:364 (1990) ; Weiner y col., Cancer Re., 50:421-425 (1990) ; Kern y col., Cancer Res., 50:5184 (1990) ; Park y col., Cancer Res., 49:6605 (1989) ; Zhau y col., Mol. Carcinog., 3:354-357 (1990) ; Aasland y col., Br. J. Cancer, 57:358-363 (1988) ; Williams y col., Pathiobiology, 59:46-52 (1991) ; y McCann y col., Cancer, 65:88-92 (1990) . ErbB2 puede ser expresado en exceso en el cancer de prostata (Gu y col., Cancer Lett., 99: 185-9 (1996) ; Ross y col., Hum. Pathol., 28:827-33 (1997) ; Ross y col., Cancer, 79:2162-70 (1997) ; y Sadasivan y col., J. Urol., 150:126-31 (1993) ) . El exceso de expresion de ErbB2 puede conducir al crecimiento tumoral por la activacion independiente de ligando de ErbB2 o de homodimeros de ErbB2.

Se han descrito anticuerpos dirigidos contra los productos proteinicos ErbB2 humano y p185neu de rata. Drebin y colaboradores han producido anticuerpos dirigidos contra el producto del gen neu de rata, p185neu. Vease, por ejemplo, Drebin y col., Cell, 41:695-706 (1985) ; Myers y col., Meth. Enzym., 198:277-290 (1991) ; y documento WO 94/22478. Drebin y col., Oncogene, 2: 273-277 (1988) describen que las mezclas de anticuerpos reactivas con dos regiones distintas de p185neu dan como resultado efectos antitumorales sinergicos en celulas NIH-3T3 transformadas con neu implantadas en ratones sin pelo. Vease tambien la patente de EE.UU. 5.824.311 concedida el 20 de octubre, 1998.

Hudziak y col., Mol. Cell. Biol., 9 (3) :1165-1172 (1989) , describen la generacion de un panel de anticuerpos dirigidos contra ErbB2 que se caracterizaron usando la linea de celulas tumorales de cancer de mama humano SK-BR-3. La proliferacion celular relativa de las celulas SK-BR-3 despues de exposicion a los anticuerpos, se determino por tincion con cristal violeta de las monocapas despues de 72 horas. Usando este ensayo, se obtuvo una inhibicion maxima con el anticuerpo llamado 4D5 que inhibia la proliferacion celular en 56%. Otros anticuerpos del panel reducian la proliferacion celular en menor extension en este ensayo. Se encontro ademas que el anticuerpo 4D5 sensibilizaba las lineas celulares de tumor de mama que expresaban en exceso ErbB2 frente a los efectos citotoxicos del TNF-. Vease tambien la patente de EE.UU. n° 5.677.171 concedida el 14 de octubre, 1997. Los anticuerpos dirigidos contra ErbB2 discutidos por Hudziak y col. fueron mas caracterizados por Fendly y col., Cancer Research, 50:1550-1558 (1990) ; Kotts y col., In Vitro, 26 (3) :59A (1990) ; Sarup y col., Growth Regulation, 1:72-82 (1991) ; Shepard y col., J. Clin. Immunol., 11 (3) :117-127 (1991) ; Kumar y col., Mol. Cell. Biol., 11 (2) :979-986 (1991) ; Lewis y col., Cancer Immunol. Immunother., 37:255-263 (1993) ; Pietras y col., Oncogene, 9:1829-1838 (1994) ; Vitetta y col., Cancer Research, 54:5301-5309 (1994) ; Sliwkowski y col., J. Biol. Chem., 269 (20) : 1466114665 (1994) ; Scott y col., J. Biol. Chem., 266:14300-5 (1991) ; D'souza y col., Proc. Natl. Acad Sci.; 91:7202-7206 (1994) ; Lewis y col., Cancer Research, 56:1457-1465 (1996) ; y Schaefer y col., Oncogene, 15:1385-1394 (1997) .

Una version humanizada recombinante del anticuerpo dirigido contra ErbB2 murino 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2 o HERCEPTIN®; patente de EE.UU. n° 5.821.337) es clinicamente activa en paciente con canceres de mama metastaticos que expresan en exceso ErbB2 que han recibido previamente terapia anticancerigena extensa (Baselga y col., J. Clin Oncol., 14:737-744 (1996) ) . HERCEPTIN® recibio la aprobacion de comercializacion de la Agencia de Alimentos y Medicamentos el 25 de septiembre de 1998, para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastatico, cuyos tumores expresan en exceso la proteina ErbB2. Sin embargo, no todos los tumores que expresan en exceso ErbB2 responden a HERCEPTIN®. (Brockhoff y col., Cytometr y , 44:338-48 (2001) ) . Ademas, los datos preclinicos sugieren que HERCEPTIN® puede ser terapeuticamente eficaz en el tratamiento del cancer de pulmon de celulas no pequefas (CPCNP) . La proteina HER2 es expresada en exceso en 20-66% de los tumores de CPCNP extirpados y se ha mostrado que predice una respuesta pobre del paciente en series multiples (Azzoli, C.G. y col., Semin. Oncol., 29 (Suppl 4) :59-65 (2002) ) .

Se han descrito otros anticuerpos dirigidos contra ErbB2 con diferentes propiedades en Tagliabue y col., Int. J. Cancer, 47: 933-937 (1991) ; McKenzie y col., Oncogene, 4:543-548 (1989) ; Maier y col., Cancer Res., 51:5361-5369 (1991) ; Bacus y col., Molecular Carcinogenesis, 3:350-362 (1990) ; Stancovski y col., PNAS (USA) , 88:8691-8695 (1991) ; Bacus y col., Cancer Research, 52:2580-2589 (1992) ; Xu y col., Int. J. Cancer, 53:401-408 (1993) ; documento WO94/00136; Kasprzyk y col., Cancer Research, 52:2771-2776 (1992) ; Hancock y col., Cancer Res., 51:4575-4580 (1991) ; Shawver et al, Cancer Res., 54:1367-1373 (1994) ; Arteaga y col., Cancer Res., 54:37583765 (1994) ; Harwerth y col., J. Biol. Chem., 267:15160-15167 (1992) ; patente de EE.UU. n° 5.783.186; y Klapper y col., Oncogene, 14:2099-2109 (1997) . El anticuerpo monoclonal 2C4 se describe en el documento WO 01/00245, y se ha mostrado que 2C4 altera la dimerizacion de HER2 con otros miembros de la familia de receptores ErbB (documento WO 01/00245) .

El cribado por homologia ha dado como resultado la identificacion de otros dos miembros de la familia de receptores ErbB; ErbB23 (patentes de EE.UU. n° 5.183.884 y 5.480.968 asi como Kraus y col., PNAS (USA) , 86:9193-9197 (1989) ) y ErbB4 (solicitud... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

REIVINDICACIoNES

1. Anticuerpo monoclonal humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4) para usar en un procedimiento para el tratamiento del cancer en un paciente, en el que en el procedimiento el rhuMAb 2C4 se administra como una dosis fija de 420 mg cada 3 semanas, y en el que el rhuMAb 2C4 comprende las secuencias de aminoacidos de las

cadenas ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO: 3 y 4, respectivamente, y las secuencias de las regiones constantes de las cadenas ligera y pesada de la IgG1 humana (alotipo no A) .

2. RhuMAb 2C4 para usar, de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el procedimiento para el tratamiento con rhuMAb 2C4 empieza con una dosis de carga de 840 mg.


 

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