Tratamiento de disfunción endotelial en pacientes diabéticos.

Lipoproteína de alta densidad (HDL) para su uso en el tratamiento de un paciente con diabetes tipo 2,

paramejorar la función endotelial en el paciente, en donde la mejora en función endotelial persiste por al menos 7 díasdespués de la administración.

Tratamiento de disfunción endotelial en pacientes diabéticos

Campo de la invención

Esta invención se relaciona con un método para el tratamiento de disfunción endotelial en pacientes diabéticos. En particular, esta invención se relaciona con un método para mejorar la función endotelial en el tratamiento de trastornos que se relacionan con la disfunción endotelial, tanto macrovascular como microvascular, en pacientes diabéticos.

Antecedentes de la invención

En la enfermedad crónica diabetes mellitus (diabetes) , el cuerpo pierde la capacidad de producir o responder adecuadamente a la hormona insulina, de tal manera que las células de los tejidos periféricos no toman de forma activa la glucosa de la sangre para su uso o almacenamiento. En el individuo diabético, el nivel de la glucosa en la sangre periférica se puede elevar (hiperglucemia) y por lo general permanece así a menos que se emplee alguna forma de intervención (por ejemplo, administración de insulina exógena) para que la glucosa en la sangre vuelva a niveles normales. Si no se controla, la hiperglucemia de individuos diabéticos puede dar lugar a shock, degeneración

o falla de los órganos (por ejemplo, insuficiencia renal, ceguera, enfermedad nerviosa, enfermedad cardiovascular) , necrosis de los tejidos (por ejemplo, que necesitan amputación de los pies) , e incluso la muerte

Dos formas independientes de la diabetes son la diabetes de tipo 1 y tipo 2. La diabetes de tipo 1, que se conoce previamente como diabetes mellitus dependiente de la insulina (IDDM) o diabetes juvenil, es una enfermedad autoinmune en la cual el cuerpo destruye las células 1 que producen la insulina (células de islotes) del páncreas que resultan en un requisito indispensable para la administración diaria de la insulina exógena para mantener los niveles normales de glucosa en sangre. Usualmente, la diabetes de tipo 1 se diagnostica en niños y adultos jóvenes, pero pueden ocurrir a cualquier edad. La diabetes de tipo 1 representa el 5-10% de los casos diagnosticados de diabetes.

Con mucho, la forma más frecuente de la diabetes es la diabetes tipo 2, que se conoce previamente como diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) . Previamente la diabetes tipo 2, también se conoció como diabetes del adulto, sin embargo, cada vez con más frecuencia esta forma de diabetes se está haciendo prevalente en la población creciente de niños obesos clínicamente y con sobrepeso y en adultos jóvenes. La diabetes tipo 2 representa aproximadamente el 90-95% de todos los casos diagnosticados de diabetes. Por lo general, la diabetes tipo 2 comienza con resistencia a la insulina, un trastorno en el cual las células del cuerpo no responden adecuadamente a la insulina, seguido por una pérdida gradual en parte del páncreas para producir y secretar la insulina. La diabetes tipo 2 se asocia con una variedad de factores incluyendo edad avanzada, obesidad, antecedentes familiares de diabetes, antecedentes de diabetes gestacional, metabolismo alterado de la glucosa, inactividad física, y diversas razas o grupos étnicos. Los individuos con diabetes tipo 2 deben tratar de controlar su nivel glucosa en sangre con una dieta cuidadosa, ejercicio y reducción de peso, y medicamentos adicionales.

Los principales factores que contribuyen al estado pro-aterogénico en la diabetes, particularmente la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) , incluyen dislipidemia, hiperglicemia, hipertensión, obesidad visceral y resistencia a la insulina (1, 2) . Estudios observacionales han demostrado claramente la importancia de la dislipidemia diabética para contribuir a la aterogénesis en la diabetes, ilustrada por el hecho que la correlación entre las lipoproteínas de baja densidad (LDL) así como lipoproteínas de alta densidad (HDL) contra eventos cardiovasculares superan la de la glucosa en plasma en ayunas (3) . Los estudios de intervención de la estatina han demostrado un beneficio claro del tratamiento con estatina en la reducción de eventos cardiovasculares en DM2 (4, 5) ; sin embargo, a pesar de este logro impresionante, la mayoría de los pacientes con DM2 aún sufren de eventos cardiovasculares, incluso cuando utilizan estatinas (6) .

Durante las dos últimas décadas, la disfunción endotelial se ha convertido en una de las etapas más tempranas de la aterogénesis. Se ha demostrado que la disfunción endotelial, la cual es un signo característico en todos los pacientes diabéticos (i.e tanto de tipo 1 y 2) tiene un valor predictivo de futuros eventos cardiovasculares (7-9) . De acuerdo con la patogénesis multifactorial de la enfermedad vascular inducida por la diabetes (10, 11) , se han evaluado numerosas intervenciones terapéuticas por su potencial para mejorar la función endotelial en pacientes con DM2 (9, 12) . Sorprendentemente, mientras que la función endotelial podría estar completamente restaurada mediante la terapia con estatinas en pacientes dislipidémicos (13) , varios estudios han demostrado que incluso un tratamiento intenso con estatina no puede normalizar la disfunción vascular en DM2 (14, 15) . Esto últimos hacen hincapié en las posibilidades de modalidades terapéuticas adicionales en este grupo de alto riesgo.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDLs) representan un amplio grupo de las lipoproteínas en plasma sobre todo las esferoidales, los cuales muestran una considerable diversidad en su tamaño, apolipoproteína (apo) y composición lipídica. Las partículas de HDL caen en el rango de densidad de 1.063-1.21 g/ml (16) y ya que son más pequeñas que las otras lipoproteínas, las HDLs pueden penetrar entre las células endoteliales más fácilmente permitiendo que concentraciones relativamente altas se acumulen en los fluidos del tejido (17) . La principal apolipoproteína de casi todas las HDLs en plasma es la apo A-I, la cual en asociación con los fosfolípidos y el colesterol, encierra un núcleo de ésteres de colesteril (16) . Las HDLs nacientes (i.e. sintetizadas recientemente) secretadas por el hígado y el intestino no contienen ésteres de colesteril y son de forma discoidal (16) . La asociación negativa de la concentración de HDL en plasma con enfermedad de arteria coronaria ha sido bien documentada en estudios epidemiológicos (18) . Aunque experimentos en animales han demostrado una actividad anti-aterogénica de las HDLs (19) , todavía no se sabe si este efecto protector se relaciona con el papel de la lipoproteína en el transporte inverso del colesterol o con un mecanismo diferente. El mecanismo/mecanismos a través de los cuales las HDLs proveen estas acciones cardioprotectoras no se entiende claramente, pero pueden incluir un papel de HDLs en el transporte reverso del colesterol a partir de tejidos periféricos al hígado, inhibición de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, o modulación de la vasodilatación y activación de las plaquetas mediada por cambios en la producción de la prostaciclina (20) . Las HDLs también pueden activar la sintasa del óxido nítrico (NO) endotelial posterior a su interacción con el receptor-B1 secuestrante (SR-B1) .

En vista de los datos emergentes sobre los efectos promotores de NO de HDL, los compuestos con capacidad de aumentar la HDL son de interés particular (21-24) . De hecho, en HDL de pacientes con DM2, se asocia positivamente con respuestas del vasomotor dependiente del endotelio (8) . En el trabajo que conduce a la presente invención, los inventores han evaluado si y en qué medida HDL aumenta con la infusión de HDL exógena reconstituida (rHDL) se traduciría en una mejora de función vascular. Los niveles de ApoA-I y la función endotelial fueron evaluadas tanto agudamente (4 horas después de la infusión) , así como 7 días después de la infusión de rHDL en DM2 y los controles correspondientes.

Los detalles bibliográficos de las publicaciones mencionadas en esta especificación se mencionan al final de la descripción. La referencia a cualquier documento de la técnica anterior en la especificación no es, y no se debería tomar como, un reconocimiento o ninguna forma de sugerencia de que el documento forma parte del conocimiento general común.

Resumen de la invención

A lo largo de esta especificación y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que la palabra "comprenden", y/o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implican la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros o etapas pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo... [Seguir leyendo]

1. Lipoproteína de alta densidad (HDL) para su uso en el tratamiento de un paciente con diabetes tipo 2, para mejorar la función endotelial en el paciente, en donde la mejora en función endotelial persiste por al menos 7 días después de la administración.

2. El uso de HDL en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con diabetes tipo 2, para mejorar la función endotelial en el paciente, en donde la mejora en función endotelial persiste por al menos 7 días después de la administración.

3. La HDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha mejora es la mejora de la vasodilatación dependiente del endotelio.

4. La HDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3, o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha mejora está en el tratamiento de un trastorno macrovascular inducido por la diabetes, seleccionado de ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, angina, infarto del miocardio, falla cardíaca, y enfermedad vascular periférica.

5. La HDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3, o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha mejora está en el tratamiento de un trastorno microvascular inducido por la diabetes seleccionado de retinopatía diabética (no-proliferativa, proliferativa, edema macular) , microalbuminuria, macroalbuminuria, enfermedad renal en etapa terminal, disfunción eréctil, neuropatía autonómica, neuropatía periférica, osteomielitis y isquemia de extremidad inferior.

6. La HDL para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3-5, o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2-5, en donde dicha HDL se selecciona del grupo que consiste de HDL madura, HDL naciente, HDL reconstituida, HDL producida con apolipoproteína recombinante, un péptido funcional u otro análogo de este.

7. La HDL para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3-6 o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2-6, en donde dicha HDL es HDL reconstituida.

8. La HDL para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3-7 o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2-7, en donde dicha HDL es para ser administrada en un rango de dosificación de 0.1-200 mg por kg de peso corporal del paciente por tratamiento, preferiblemente en un rango de dosificación de 10-80 mg por kg de peso corporal por tratamiento.

9. La HDL para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 3-8 o el uso de acuerdo con las reivindicaciones 2-8, en donde dicha administración es la administración parenteral.

10. La HDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, o el uso de la reivindicación 9, en donde dicha administración parenteral se selecciona del grupo que consiste de inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intramuscular y subcutánea.

11. La HDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, o el uso de la reivindicación 9, en donde dicha administración parenteral es inyección o infusión intravenosa.

Figura 1 Figura 2 Figura 3