Una combinación terapéutica que comprende VX-950 y el compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Terapia de combinación para el tratamiento de infecciones por VHC.

Antecedentes de la invención

Las infecciones por el virus de la hepatitis C ("VHC") son un problema médico humano apremiante. El VHC está

reconocido como el agente causante para la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B, con una seroprevalencia humana estimada del 3% globalmente [A. Alberti y col., "Natural Histor y of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31., (Supl. 1) , pág. 17-24 (1999) ]. Casi cuatro millones de individuos pueden estar infectados solamente en los Estados Unidos [M.J. Alter y col., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pág. 437-455 (1994) ; M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. Hepatology, 31, (Supl. 1) , pág. 88-91 (1999) ].

Tras la primera exposición al VHC sólo aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrolla hepatitis clínica aguda mientras que parece que otros resuelven la infección espontáneamente. En casi el 70% de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que persiste durante décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis, " FEMS Microbiology Reviews, 14, pág. 201-204 (1994) ; D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, " J. Viral Hepatitis, 6, pág. 35-47 (1999) ]. Esto habitualmente provoca una inflamación hepática recurrente y que empeora progresivamente, que a menudo conduce patologías más graves tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pág. 211-220 (1994) ; I. Saito y col., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, " Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pág. 6547-6549 (1990) ]. Desafortunadamente, no existen tratamientos ampliamente eficaces para el progreso debilitante de infección crónica por VHC.

El genoma de VHC codifica una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q.L. Choo, y col., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus, " Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pág. 2451-2455 (1991) ; N. Kato y col., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, " Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pág. 9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa y col., "Structure and Organization of the 25 Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, " J. Virol., 65, pág. 1105-1113 (1991) ]. Se asume que las proteínas no estructurales (NS) de VHC proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS se obtienen por escisión proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager y col., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 y NS4/5 Junctions, "

J. Virol., 67, pág. 3835-3844 (1993) ; A. Grakoui y col., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, " J. Virol., 67, pág. 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui y col., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, " J. Virol., 67, pág. 1385-1395 (1993) ; L. Tomei y col., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pág. 4017-4026 (1993) ].

La proteína NS 3 (NS3) de VHC contiene una actividad serín proteasa que ayuda a procesar la mayoría de las enzimas virales, y por tanto se considera esencial para la replicación e infectividad del virus. Se sabe que mutaciones en la proteasa NS3 del virus de la fiebre amarilla disminuye la infectividad del virus [Chambers, T.J. y col., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein, " Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pág. 8898-8902 (1990) ]. Se ha demostrado que los primeros 181 aminoácidos de NS3 (restos 1027-1207 de la poliproteína viral) contienen el dominio serín proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios cadena debajo de la poliproteína de VHC [C. Lin y col., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pág. 8147-8157 (1994) ].

La serín proteasa NS3 de VHC y su cofactor asociado, NS4A, ayudan a procesar todas las enzimas virales, y por tanto se consideran esenciales para la replicación viral. Parece que este procesamiento es análogo al realizado por 45 la aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, que también está implicada en el procesamiento de enzimas virales. Los inhibidores de la proteasa de VIH, que inhiben el procesamiento de las proteínas virales, son potentes agentes antivirales en el ser humano, lo que indica que la interrupción en esta fase del ciclo vital del virus produce agentes terapéuticamente activos. Por consiguiente, la serín proteasa NS3 de VHC también es una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

Hasta recientemente, la única terapia establecida para la enfermedad por VHC era el tratamiento con interferón. Sin embargo, los interferones tienen efectos secundarios significativos [M. A. Wlaker y col., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, " DDT, 4, pág. 518-29 (1999) ; D. Moradpour y col., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, " Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pág. 1199-1202 (1999) ; H. L. A. Janssen y col. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, " J. Hepatol., 21, pág. 241-243 55 (1994) ; P.F. Renault y col., "Side Effects of Alpha Interferon, " Seminars in Liver Disease, 9, pág. 273-277 (1989) ] e inducen remisión a largo plazo solamente en una fracción (~ 25%) de los casos [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pág. 279-288 (1994) ]. Recientes introducciones de las formas pegiladas de interferón (PEG-INTRON® y PEGASYS®) y la terapia de combinación de ribavirina e interferón pegilado (REBETROL®) han provocado mejoras solamente moderadas en las tasas de remisión y una

reducción solamente parcial de los efectos secundarios. Además, las perspectivas de vacunas anti-VHC eficaces siguen siendo inciertas.

Por tanto, existe la necesidad de terapias anti-VHC más eficaces. Dichos inhibidores tendrían potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de serín proteasa, y más particularmente como 5 inhibidores de la proteasa NS3 de VHC. Específicamente, dichos compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, particularmente como agentes anti-VHC.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a combinaciones terapéuticas que comprenden VX-950 y el inhibidor de polimerasa, de fórmula (I) como se expone a continuación.

La invención también se refiere usos médicos para tratar la infección por VHC o aliviar uno o más síntomas de la misma en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una combinación terapéutica de la presente invención.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un régimen farmacéutico para tratar la infección por VHC en un paciente.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Para los propósitos de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistr y and Physics, 75ª Ed. Además, los principio generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistr y ", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistr y ", 5ª Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001. Como se usa en este documento, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.

La expresión "inhibidor de polimerasa", como se usa en este documento, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de VHC. El inhibidor de polimerasa de la siguiente invención es los compuestos de fórmula I.

La expresión "inhibidor de proteasa", como se usa en este documento se refiere a un agente (compuesto o agente biológico) que es eficaz para inhibir la función de la proteasa NS3 de VHC en un mamífero. Los inhibidores de proteasa de la siguiente invención son VX-950.

Como se usa en el presente documento, "VX-950" se refiere a un inhibidor de VHC mostrado a continuación... [Seguir leyendo]

1. Una combinación terapéutica que comprende VX-950 y el compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un kit que comprende: (i) una combinación terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1; y (ii) instrucciones para utilizar dicha combinación.

3. La combinación terapéutica de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una infección por VHC o aliviar uno o más síntomas de la misma en un paciente.

4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la infección por VHC es genotípica.

5. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en la que dicho paciente es un paciente virgen al tratamiento y/o en la que dicho paciente es no sensible a monoterapia con interferón y/o en la que dicho paciente es no sensible a una terapia de combinación que usa ribavirina y un interferón.

6. La combinación terapéutica de la reivindicación 1 para su uso en la reducción de los niveles de ARN de VHC en un paciente que lo necesite.

7. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dichos niveles de ARN de VHC en un paciente se reducen a un nivel menor del detectable.