Sondas neurológicas yodadas para el mapeo de sitios de recaptación de monoamina.

Kit de preparación de una sonda neurológica radiomarcada con 18F para el mapeo de los sitios de recaptación demonoamina,

en el que el kit comprende:

un precursor no radioactivo de fórmula:

en la que R ≥ (CH2)nOSO2R3;

en la que R3 ≥ alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido y heterocíclico; y

n ≥ 1-6;

R' ≥ CwH2w+1, en la que w ≥ 0-6; y

X ≥ o un grupo arilo;

en el que el precursor se hace reaccionar en presencia de 18F y en el que 18F es seleccionado de entreel grupo que consiste en Na18F, K18F y Cs18F

Sondas neurológicas yodadas para el mapeo de sitios de recaptación de monoamina Campo de la invención La presente invención se refiere a sondas neurológicas para el mapeo de los sitios de recaptación de monoaminas en el cerebro y, particularmente, a sondas neurológicas que pueden servir también como radiotrazadores para su uso en tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) y tomografía por emisión de positrones (PET) para obtener imágenes de dichos sitios de recaptación.

Antecedentes de la invención Un cerebro consiste en una pluralidad de neuronas que interactúan mediante el intercambio de mensajeros químicos. Cada neurona genera neuro-químicos, conocidos como neurotransmisores; los neurotransmisores actúan en los sitios en la membrana celular de una neurona, haciéndose referencia a los sitios como receptores. Los receptores están asociados con canales de iones, a través de la membrana celular, o con sistemas secundarios de mensajeros neuroquímicos. Por el contrario, los sitios de recaptación son complejos moleculares que transportan productos químicos a través de la membrana celular de una neurona. Cuando un neurotransmisor ha cumplido su función, es eliminado de la vecindad del receptor uniéndose a un sitio de recaptación que transporta el neurotransmisor al interior de la neurona.

De la misma manera que hay muchas neuronas especializadas en el cerebro, también hay una diversidad de neurotransmisores, receptores asociados y sitios de recaptación. La distribución de las neuronas especializadas depende del organismo particular estudiado y el estado de salud de ese organismo.

Una neurona puede ser clasificada según el tipo de neurotransmisor que usa para comunicarse con otras neuronas. Ciertos tipos de neuronas pueden encontrarse, principalmente, en regiones particulares del cerebro. Por ejemplo, el núcleo estriado de un cerebro de mamífero está inervado por neuronas que usan dopamina como un neurotransmisor. El núcleo estriado contiene también un gran número de neuronas no dopaminérgicas que tienen receptores de dopamina. Ciertos compuestos, tales como la cocaína, tienen una afinidad preferencial por los sitios de recaptación de dopamina y, por lo tanto, tienden a unirse a dichos sitios de recaptación. El efecto de una molécula, tal como la cocaína, en un sitio de la recaptación de dopamina es la inhibición de la recaptación de la dopamina neurotransmisora, dejando más dopamina disponible en la vecindad de los receptores de dopamina.

En ciertas enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad de Parkinson, distintos grupos de neuronas pierden su funcionamiento fisiológico normal. Consiguientemente, las neuronas anormales pueden comportarse de manera diferente en presencia de algunos neurotransmisores, y pueden producir también neurotransmisores en una forma que difiere de una neurona sana.

Los principales neurotransmisores, dopamina, norepinefrina y serotonina, se denominan, colectivamente, neurotransmisores de monoamina. Muchas neuronas tienen receptores adaptados para recibir al menos uno de estos neurotransmisores. La enfermedad de Parkinson es causada por la degeneración de algunas de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro. Las neuronas perdidas en la enfermedad de Parkinson tienen un gran número de sitios de recaptación de dopamina; la cocaína y los análogos químicos de la cocaína tienen una afinidad por dichos sitios de recaptación.

Normalmente, se incorpora un radioisótopo en moléculas que tienen una afinidad de unión demostrada para un tipo particular de neuroreceptor y, normalmente, dichas moléculas son usadas como sondas neurológicas. La localización de las sondas neurológicas puede ser usada para encontrar neuronas especializadas dentro de regiones particulares del cerebro. Se conoce también que una enfermedad neurológica puede ser detectada mediante la observación de distribuciones de unión anormales de una sonda neurológica. Dichas distribuciones de unión anormales pueden observarse mediante la incorporación de un radionucleido dentro de cada molécula de la sonda neurológica con una alta afinidad de unión para los sitios de recaptación particulares de interés. A continuación, puede usarse una técnica de obtención de imágenes para obtener una representación de la distribución espacial in vivo de los sitios de recaptación de interés.

En la técnica de obtención de imágenes mediante tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) , los radionucleidos usados más frecuentemente son metales pesados, tales como 99mTc. Los metales pesados son muy difíciles de incorporar a la estructura molecular de las sondas neurológicas, ya que dichas sondas son moléculas relativamente pequeñas (con un peso molecular inferior a 400) .

En la tomografía de emisión de positrones (PET) , el radio-haluro 18F (flúor) se usa, normalmente, como un sustituto para H (hidrógeno) en los radiofármacos, debido a que es similar en tamaño. Sin embargo, no todos los halógenos funcionarán correctamente. Por ejemplo, I (yodo) es mucho mayor que H y F, teniendo aproximadamente la mitad del tamaño de un anillo de benceno. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de los radiofármacos típicos para su uso como sondas neurológicas, la presencia de yodo cambia marcadamente el tamaño del compuesto, alterando o destruyendo, de esta manera, su actividad biológica.

Además, la presencia de yodo en una sonda neurológica tiende a aumentar su lipofilicidad y, por lo tanto, aumenta la tendencia de la sonda neurológica a participar en una unión no específica. Por ejemplo, la paroxetina es un fármaco con una alta afinidad y selectividad para los sitios de recaptación de serotonina, y se ha demostrado que [3H) paroxetina es un marcador in vivo útil en roedores (Scheffel, U. y Hartig, PR. J. Neurochem., 52: 1605-1612, 1989) . Sin embargo, varios análogos yodados de este compuesto, con yodo unido en diversas posiciones diferentes, tenían una afinidad inaceptablemente baja, siendo, de hecho, una décima parte de la afinidad del compuesto original. Además, cuando el compuesto yodado fue usado como una sonda neurológica radiomarcada in vivo, se encontró que una actividad de unión no específica era tan alta que ninguna porción medible de recaptación en el cerebro parecía estar unida específicamente al sitio de recaptación de serotonina. De esta manera, la forma yodada de paroxetina no es útil como una sonda in vivo.

La adición de yodo a una sonda neurológica puede alterar desfavorablemente sus propiedades biológicas. Por ejemplo, la tomoxetina tiene una alta afinidad y selectividad para los sitios de recaptación de norepinefrina. Sin embargo, cuando la tomoxetina es yodada, por ejemplo, para formar R-4-yodoto-moxetina, el compuesto marcado resultante tiene una baja afinidad para dichos sitios de recaptación, y una afinidad relativamente alta por los sitios de recaptación de serotonina. En estudios de marcado in vivo, se ha demostrado que es una sonda inaceptablemente pobre incluso para los sitios de recaptación de serotonina, ya que exhibe una baja captación total en el cerebro y una captación específica inconmensurablemente baja.

Un compuesto yodado puede ser útil como una sonda in vitro, pero puede ser inútil como una sonda in vivo, ya que una sonda in vivo debe cumplir los requisitos asociados con la administración intravenosa de la sonda a un sujeto vivo. Las razones para la pérdida de utilidad in vivo incluyen el hecho de que el compuesto puede ser metabolizado demasiado rápidamente, de manera que es posible que no cruce la barrera hematoencefálica, y que puede tener una alta captación no específica en los depósitos de lípidos del cerebro. Estudios de unión in vitro de homogeneizado eliminan estos obstáculos aislando el tejido cerebral de enzimas metabólicas hepáticas, homogeneizando el tejido cerebral para destruir la barrera hematoencefálica, y diluyendo el tejido cerebral para disminuir la concentración de lípidos en el tubo de ensayo. Consiguientemente, no puede suponerse que una sonda será útil en las modalidades tanto in vivo como in vitro.

Una sonda SPECT in vivo fue desarrollada mediante la yodación de cocaína. Sin embargo, esta sonda muestra una afinidad de unión y una especificidad no mejores que la propia cocaína, que son inadecuadas para los propósitos de obtención de imágenes SPECT.

Los documentos US 5.310.912, US 5.439.666 y WO 95/01184 divulgan sondas neurológicas radio-yodadas para el mapeo de los sitios de recaptación de monoamina que comprende tropanos con sustituyentes monofluoroalquilo... [Seguir leyendo]

1. Kit de preparación de una sonda neurológica radiomarcada con 18F para el mapeo de los sitios de recaptación de monoamina, en el que el kit comprende:

un precursor no radioactivo de fórmula:

en la que R = (CH2) nOSO2R3; en la que R3 = alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido y heterocíclico; y n = 1-6; 15 R’ = CwH2w+1, en la que w = 0-6; y X = o un grupo arilo;

en el que el precursor se hace reaccionar en presencia de 18F y en el que 18F es seleccionado de entre el grupo que consiste en Na18F, K18F y Cs18F.

2. Kit según la reivindicación 1, en el que dicho 18F forma un complejo con un reactivo de la fórmula M+X-, en el que:

M+ = un complejo de 4, 7, 13, 16, 21.

2. hexaoxa-1, 10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano y uno de entre K, Na, Ce, Ru, un ión tetraalquilamonio, y una resina de intercambio de iones funcionalizada con grupos amina cuaternarios; y X- = carbonato, bicarbonato, hidróxido y formato.