Procedimiento para sintetizar compuestos útiles para el tratamiento de la hepatitis C.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (7)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que
n es 0, 1 ó 2;
s es 0, 1, 2, 3 ó 4;
u y v son cada uno independientemente seleccionados de 0, 1, 2 ó 3;
X se selecciona de O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5 y C(R5)2;
con la condición de que cuando n es 0, X se selecciona de CH2, CHR5 y C(R5)2;
R1y R2 son cada uno independientemente seleccionados entre alcoxi, alquilo y halo y
cuando s es 2, 3 ó 4, cada R5 en el anillo se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo y arilo, en el que elalquilo puede opcionalmente formar un anillo condensado de tres a seis miembros con un átomo de carbonoadyacente, en el que el anillo de tres a seis miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo,con la condición de que los dos anillos heterocíclicos que sustituyen a los anillos de imidazol sean idénticos,
comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3)
en la que
u, v, R1 y R2 son como se describen para la fórmula (7); y
LG es un grupo saliente;
con un compuesto de fórmula (4)
en la que PG es un grupo protector de nitrógeno;
(b) tratar el producto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado de acetato de amonio, formiato de amonio,sulfamato de amonio, fosfato de amonio, citrato de amonio, carbamato de amonio y amoníaco y
(c) tratar el producto de la etapa (b) con un agente de desprotección.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/071696.
Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: SMITH, MICHAEL, J., PACK,SHAWN,K, GENG,PENG, HAMM,JASON.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D403/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2396267_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para sintetizar compuestos útiles para el tratamiento de la hepatitis C
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional US con nº de serie 60/954.595 presentada el 8 de 5 agosto de 2007.
La presente divulgación se refiere en general a un procedimiento para la síntesis de ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4'- (2- ( (2S) 1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1H-imidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo, sal diclorhidrato. La presente divulgación también se refiere en general a compuestos intermedios útiles en este procedimiento.
El virus de la hepatitis C (VHC) es un patógeno humano importante, que se estima que infecta a 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una parte importante de estos individuos infectados por el VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Actualmente, el tratamiento contra el VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia mantenida en el 40 por ciento de los pacientes. Los resultados clínicos más recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una parte importante de pacientes no tienen una reducción mantenida de la carga viral. Por lo tanto, hay una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar tratamientos eficaces para el tratamiento de la infección por el
VHC.
El compuesto ( (1S) -1- ( ( (2S) -2- (5- (4'- (2- ( (2S) -1- ( (2S) -2- ( (metoxicarbonil) amino) -3-metilbutanoil) -2-pirrolidinil) -1Himidazol-5-il) -4-bifenilil) -1H-imidazol-2-il) -1-pirrolidinil) carbonil) -2-metilpropil) carbamato de metilo es útil para el tratamiento de la infección por el VHC.
Para los fines de producción a gran escala hay una necesidad de una síntesis de alto rendimiento del Compuesto (I) y sus análogos relacionados que sea a la vez eficiente y rentable.
En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (7)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que n es 0, 1ó2;
s es 0, 1, 2, 3ó 4;
u y v son cada uno independientemente seleccionados de 0, 1, 2 ó 3; 35 X se selecciona de O, S, S (O) , SO2, CH2, CHR5 y C (R5) 2; con la condición de que cuando n es 0, X se selecciona de CH2, CHR5 y C (R5) 2;
R1y R2 son cada uno independientemente seleccionados entre alcoxi, alquilo y halo y
cuando s es 2, 3 ó 4, cada R5 en el anillo se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo y arilo, en el que el alquilo puede opcionalmente formar un anillo condensado de tres a seis miembros con un átomo de carbono adyacente, en el que el anillo de tres a seis miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, con la condición de que los dos anillos heterocíclicos que sustituyen a los anillos de imidazol sean idénticos, comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3)
en la que u, v, R1 yR2 son como se describen para la fórmula (7) ; y LG es un grupo saliente;
con un compuesto de fórmula (4)
en la que PG es un grupo protector de nitrógeno;
(b) tratar el producto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado de acetato de amonio, formiato de amonio, sulfamato de amonio, fosfato de amonio, citrato de amonio, carbamato de amonio y amoníaco y 15 (c) tratar el producto de la etapa (b) con un agente de desprotección.
En una primera realización del primer aspecto n es 1, s es 0; u y v son cada uno 0, y X es CH2. En una segunda realización del primer aspecto LG es un haluro. En una tercera realización del primer aspecto el haluro es un bromuro.
En una cuarta realización del primer aspecto la etapa (a) se lleva a cabo con una base. En una quinta realización del 20 primer aspecto la base es diisopropiletilamina. En una sexta realización del primer aspecto el reactivo usado en la etapa (b) es acetato de amonio. En la séptima realización del primer aspecto PG está representado por la fórmula:
en la que denota el punto de unión al resto molecular original y 25 R' se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo. En una octava realización del primer aspecto PG es tercbutoxicarbonilo.
En una novena realización del primer aspecto el agente de desprotección de la etapa (c) es un ácido. En una décima realización del primer aspecto, el ácido es ácido clorhídrico.
En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 30 fórmula (I)
en la que n es 0, 1 ó 2; s es 0, 1, 2, 3 ó 4; u y v son cada uno independientemente seleccionados de 0, 1, 2 ó 3;
X se selecciona de O, S, S (O) , SO2, CH2, CHR5 y C (R5) 2; con la condición de que cuando n es 0, X se selecciona de CH2, CHR5 y C (R5) 2; R1y R2 son cada uno independientemente seleccionados entre alcoxi, alquilo y halo y cuando s es 2, 3 ó 4, cada R5 en el anillo se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo y arilo, en el que el alquilo puede opcionalmente formar un anillo condensado de tres a seis miembros con un átomo de carbono adyacente, en el que el anillo de tres a seis miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, con la condición de que los dos anillos heterocíclicos que sustituyen a los anillos de imidazol sean idénticos y R9 se selecciona de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo,
heterocicliloxialquilo , hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo y (NRcRd) carbonilo; comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3)
en la que u, v, R1 y R2 son como se describen para la fórmula (7) ; y LG es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (4)
en la que PG es un grupo protector de nitrógeno;
(b) tratar el producto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado de acetato de amonio, formiato de amonio, sulfamato de amonio, fosfato de amonio, citrato de amonio, carbamato de amonio y amoníaco y
(c) tratar el producto de la etapa (b) con un agente de desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula (7)
y
(d) tratar el compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (8)
en la que R9 es como se ha definido anteriormente. 10
En una primera realización del segundo aspecto n es 1, s es 0; u y v son cada uno 0 y X es CH2.
En una segunda realización del segundo aspecto LG es un haluro. En una tercera realización del segundo aspecto el haluro es un bromuro. En una cuarta realización del segundo aspecto la etapa (a) se lleva a cabo con una base. En una quinta realización
del segundo aspecto la base es diisopropiletilamina. En una sexta realización del segundo aspecto el reactivo usado en la etapa (b) es acetato de amonio. En una séptima realización del segundo aspecto PG está representado por la fórmula:
en la que denota el punto de unión al resto molecular original y R' se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo. En una quinta realización del segundo aspecto PG es tercbutoxicarbonilo.
En una octava realización del segundo aspecto el agente de desprotección de la etapa (c) es un ácido. En una novena realización del segundo aspecto, el ácido es ácido clorhídrico.
Otras realizaciones de la presente divulgación pueden comprender combinaciones adecuadas de dos o más de las realizaciones y/o aspectos divulgados en la presente memoria.
Sin embargo otras realizaciones y aspectos de la divulgación serán evidentes de acuerdo con la divulgación proporcionada a continuación.
Los compuestos de la presente divulgación también existen como tautómeros, por lo que la presente divulgación también abarca todas las formas tautoméricas.
Tal como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (7)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que n es 0, 1 ó 2; s es 0, 1, 2, 3 ó 4; u y v son cada uno independientemente seleccionados de 0, 1, 2 ó 3;
X se selecciona de O, S, S (O) , SO2, CH2, CHR5 y C (R5) 2; con la condición de que cuando n es 0, X se selecciona de CH2, CHR5 y C (R5) 2; R1y R2 son cada uno independientemente seleccionados entre alcoxi, alquilo y halo y cuando s es 2, 3 ó 4, cada R5 en el anillo se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo y arilo, en el que el alquilo puede opcionalmente formar un anillo condensado de tres a seis miembros con un átomo de carbono adyacente, en el que el anillo de tres a seis miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, con la condición de que los dos anillos heterocíclicos que sustituyen a los anillos de imidazol sean idénticos, comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3)
en la que u, v, R1 y R2 son como se describen para la fórmula (7) ; y LG es un grupo saliente;
con un compuesto de fórmula (4)
en la que PG es un grupo protector de nitrógeno;
(b) tratar el producto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado de acetato de amonio, formiato de amonio, sulfamato de amonio, fosfato de amonio, citrato de amonio, carbamato de amonio y amoníaco y
(c) tratar el producto de la etapa (b) con un agente de desprotección.
2. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que n es 0, 1 ó 2;
s es 0, 1, 2, 3 ó 4;
u y v son cada uno independientemente seleccionados de 0, 1, 2 ó 3;
X se selecciona de O, S, S (O) , SO2, CH2, CHR5 y C (R5) 2;
con la condición de que cuando n es 0, X se selecciona de CH2, CHR5 y C (R5) 2;
R1y R2 son cada uno independientemente seleccionados entre alcoxi, alquilo y halo y
cuando s es 2, 3 ó 4, cada R5 en el anillo se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo y arilo, en el que el 10 alquilo puede opcionalmente formar un anillo condensado de tres a seis miembros con un átomo de carbono adyacente, en el que el anillo de tres a seis miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo,
con la condición de que los dos anillos heterocíclicos que sustituyen a los anillos de imidazol sean idénticos y
R9 se selecciona de alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilalquilo, arilo,
arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquenilo, (cicloalquil) alquilo, 15 cicloalquiloxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo,
heterocicliloxialquilo , hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd) alquenilo, (NRcRd) alquilo y (NRcRd) carbonilo;
comprendiendo el procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3)
en la que u, v, R1 y R2 son como se describen para la fórmula (7) ; y LG es un grupo saliente;
con un compuesto de fórmula (4)
en la que PG es un grupo protector de nitrógeno;
(b) tratar el producto de la etapa (a) con un reactivo seleccionado de acetato de amonio, formiato de amonio, sulfamato de amonio, fosfato de amonio, citrato de amonio, carbamato de amonio y amoníaco y
(c) tratar el producto de la etapa (b) con un agente de desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula (7)
y
(d) tratar el compuesto de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (8)
en la que R9 es como se ha definido anteriormente.
3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que n es 1; s es 0; u y v son cada uno 0 y X es CH2.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el que el haluro es un bromuro.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en el que la etapa (a) se lleva a cabo con una base.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el que la base es diisopropiletilamina.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2 en el que el reactivo usado en la etapa (b) es acetato de amonio.
en la que denota el punto de unión al resto molecular original y R' se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo.
10. El procedimiento de la reivindicación 9 en el que PG es terc-butoxicarbonilo. 20 11. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que el agente de desprotección de la etapa (c) es un ácido.
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el ácido es ácido clorhídrico.
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