Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados.

La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, además de los posibles derivados de la misma.

Además la presente invención se refiere a unos intermedios de reacción para la síntesis de las crambescidinas y de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivado.

Procedimiento de síntesis de intermedios de crambescidinas, de cimipronidina y de sus derivados, La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo de síntesis de intermedios de crambescidinas y de la cimipronidina, además de los posibles derivados de la misma.

Además la presente invención se refiere a unos intermedios de reacción para la síntesis de las crambescidinas y de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La familia de las crambescidinas presenta un gran número de alcaloides que se caracterizan por presentar un ion guanidinio pentacíclico en su estructura. Esta familia de alcaloides posee una gran importancia debido a que muchos de sus miembros presentan notables propiedades biológicas, tales como actividades anticancerígena, antifúngica, antivírica y bloqueadora de canales de Ca2+.

La cimipronidina es un producto natural guanidínico que en la actualidad se puede considerar el producto natural que presenta el núcleo básico de las crambescidinas. El extracto butanólico de la planta Cimicifuga racemosa (compuesto por cimipronidina; ácidos cimicifúgicos A, B y F; ácido fukinólico, ácido ferúlico y ácido isoferúlico) ha mostrado afinidad por el receptor 5-HT7 (J. Nat. Prod. 2005, 68, 1266-1270) .

Los antagonistas de los canales de calcio son medicamentos usados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como angina, arritmias (ritmos irregulares) e hipertensión. El calcio es necesario para la contracción de las células del músculo liso, del músculo esquelético y del músculo cardiaco. En el caso del músculo cardiaco, la contracción se produce por la alteración del movimiento del calcio a través de los canales en las células cardiacas. Los antagonistas de los canales de calcio ayudan a suprimir irregularidades en el ritmo cardiaco.

El calcio es importante también para los vasos sanguíneos, ayudando al control de la presión arterial. Los antagonistas de los canales de calcio provocan la relajación de la musculatura lisa arterial, siendo usados en el tratamiento de la hipertensión. El verapamilo, el nifedipina y el diltiazem son antagonistas de los canales de calcio con similares, aunque no idénticos, sitios de acción. Como el músculo cardiaco depende de la entrada de calcio a sus células para funcionar adecuadamente, los antagonistas de los canales de calcio pueden afectar al funcionamiento normal del corazón. Efectos colaterales peligrosos incluyen supresión de la función cardiaca, llevando a insuficiencia cardiaca congestiva, frecuencias cardiacas bajas y disminución de la tensión arterial.

Debido a lo anterior, se hace necesario el poder obtener nuevos compuestos que ejerzan un papel antagonista sobre los canales de calcio y que no tengan efectos negativos sobre el funcionamiento del corazón.

Los océanos y los mares son una fuente de un extenso grupo de productos naturales con estructura única, que son principalmente acumulados en invertebrados como las esponjas y los moluscos (Burkhard et al. Drug. Dis.Today 2003, 8 (2) , 536-544) . Varios de estos compuestos muestran una pronunciada actividad farmacológica y son candidatos interesantes para nuevos medicamentos en varias áreas de tratamiento (Newman et al. J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022- 1037) . Las esponjas han provisto más productos naturales que cualquier otro organismo, debido en parte a su propensión a producir metabolitos bioactivos (Faulkner et al. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 1-48) .

Por lo tanto existe la necesidad de obtener nuevos compuestos capaces de modular los canales de calcio (VDCC) , los cuales puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

En este mismo sentido unos productos naturales que se postulan como antagonistas de los canales de calcio son las crambescidinas, procedentes principalmente de la esponja Crambe crambe. Dentro de este tipo de productos naturales está la crambescidina 800, conocida por su efecto protector frente al estrés oxidativo en células neuronales (J. Nat. Med. 2007, 61 (3) , 288-295) , como agente antimalárico (J. Antibiot. 2006, 59 (9) , 583-590) o al igual que la crambescidina 816, como modulador de los canales de calcio (J. Nat. Prod. 1993, 56 (7) , 1007-1015) . Sin embargo la extracción de este tipo de productos naturales supone llevar a cabo procedimientos complicados, mediante los cuales no se llegan a obtener grandes rendimientos y en la mayoría de los casos el poder purificar el extracto de dicha esponja se hace complicado. La obtención de las crambescidinas de fuentes naturales por extracción y purificación es un proceso arduo y largo debido a la complejidad estructural de estos alcaloides y a la mezcla de compuestos similares (p.ej. otras crambescidinas, crambescinas, crambidina y ptilomicalina A) que suelen presentar las esponjas y estrellas de mar que las contienen. Las principales características estructurales que presentan las crambescidinas son grupos polares (un catión guanidinio, alcoholes y aminas) y, a la vez, una cadena hidrocarbonada apolar larga.

A pesar de que este tipo de compuestos se postulan como buenos inhibidores de los canales de calcio o como agentes para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, o neurodegenerativas o en el tratamiento de tumores, presentan la limitación de que su extracción del medio natural es escasa. Por lo tanto es necesario el poder desarrollar nuevos procedimientos de síntesis química mediante los cuales se puedan obtener dichas crambescidinas.

Dada la escasez natural de las crambescidinas, la única forma de obtener cantidades sustanciales de estos compuestos es mediante síntesis química. La síntesis de algunos miembros de la familia de las crambescidinas se ha llevado a cabo por los siguientes cinco grupos de investigación:

- Snider (J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 549-557) .

- Murphy (Tetrahedron 1996, 52, 8315-8332; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 251-254; Tetrahedron 2007, 63, 11771- 11780) .

El principal problema de los dos métodos anteriores de síntesis es la diastereoselección inexistente de la adición de guanidina (o su precursor) en la formación de la pirrolidina, con la consecuente pérdida de al menos el 50% del sustrato de cadena carbonada acíclica en las últimas etapas de síntesis. Otro inconveniente que presenta este método es la inaccesibilidad de los miembros de la familia de las crambescidinas que presentan un hidroxilo en la posición 13 (como las crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844) . Además, el método de síntesis del grupo del Dr. Murphy carece de la cadena carbonada lateral que da lugar a los miembros de mayor peso molecular de la familia de las crambescidinas, como las crambescidinas 800 y 816.

- Nagasawa (Org. Lett. 2002, 4, 177-180; Chem. Record 2003, 3, 201-211; YakugakuZasshi 2003, 123, 387-398) .

Con este método de síntesis no se pueden sintetizar los miembros de mayor peso molecular de la familia de las crambescidinas por carecer de la cadena lateral. Este método tampoco permite la síntesis de los miembros hidroxilados en la posición 13 (como las crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844) .

- Overman (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2657-2658; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6944-6945; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4893-4903; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4904-4914; WO 01/00626; US 2003/0176697; WO 2004/028452; Bioorg. Med. Chem. 2004, 14, 3445-3449; US 2005/0239804; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3380-3390; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652-15658) .

Con el método de síntesis desarrollado por el grupo del Dr. Overman se han sintetizado ptilomicalina A; crambescidinas 359, 431, 657 y 800; 13, 14, 15-isocrambescidinas 657 y 800; ácido crambescidina y neofolitispate 2, pero no se ha podido sintetizar ningún miembro hidroxilado en la posición 13 (crambescidinas 673, 687, 816, 830, 834 y 844) .

- Gin (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1802-1803) .

El método de síntesis desarrollado por el grupo del Dr. Gin está orientado a la síntesis de crambidina, miembro de la familia de las crambescidinas que presenta un núcleo tetracíclico en vez del núcleo pentacíclico más común (presente en la ptilomicalina A; en las crambescidinas 359, 431, 657, 673, 687, 800, 816, 818, 826, 830, 834 y 844; en el ácido crambescidina, en los neofolitispates 1-3 y en las isocrambescidinas 657 y 800) . El problema que presenta este método es que no es posible sintetizar otros miembros de la familia por ciclación de la crambidina (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15652-15658) .

Por lo tanto, debido a todos los problemas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) :

O Y

OR1

X R2

(I)

donde X se selecciona entre un átomo de N u O, un grupo NR3, o un grupo de fórmula general (II) :

R3 R3 Y se selecciona entre un grupo -CO-, un grupo -CH2- o un compuesto de fórmula (III) : OH

MeO R1 es grupo alquilo C1-C4; R2 se selecciona entre un grupo alquilo C1-C3, H o un compuesto de fórmula general (IV) :

R4

(IV)

R3 se selecciona entre un grupo protector de aminas o amidas, un grupo -COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4-, 4-MeC6H4SO2-, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si (R6) 3 o OR7;

R4 se selecciona entre H, un grupo alquilo C1-C3, un grupo alquenilo C2-C7, un grupo -CF3 o un grupo arilo.

R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2, 2, 2-tricloroetilo o un grupo 2- (trimetilsilil) etilo.

R6 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo o fenilo. R7 se selecciona entre H, PhCH2, 4-MeOC6H4CH2 o -CO2R5;

representa los puntos de unión o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde X se selecciona entre un átomo de N u -O-.

3. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II) .

4. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un grupo -NR3.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es un grupo -CO-.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es un compuesto de fórmula (III) .

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Y es -CH2-.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 es un grupo alquilo C1-C2.

9. El compuesto según la reivindicación 8, donde R1 es un metilo.

10. El compuesto según la reivindicación 8, donde R1 es un etilo.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es un compuesto de fórmula general (IV) .

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R2 es H.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde R3 es un grupo protector de aminas o amidas.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, donde R3 se selecciona entre un grupo -COOR5, PhCH2-, 4-MeOC6H4CH2-, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4SO2, CH3CO-, CF3CO-, PhCO-, -Si (R6) 3 o OR7.

15. El compuesto según la reivindicación 14, donde R3 es un grupo -COOR5.

16. El compuesto según la reivindicación 11, donde R4 se selecciona entre H o metilo.

17. El compuesto según la reivindicación 16, donde R4, es H.

18. El compuesto según la reivindicación 16, donde R4 es metilo.

19. El compuesto según la reivindicación 14, donde R5 es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, alilo, bencilo, 4-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, un grupo 2, 2, 2-tricloroetilo o un grupo 2- (trimetilsilil) etilo.

20. El compuesto según la reivindicación 19, donde R5 es terc-butilo.

21. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un metilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es H.

22. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un metilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es metilo.

23. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un etilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es metilo.

24. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un átomo de N u -O-, Y es un grupo -CO-, R1 es un etilo, R2 es un compuesto de fórmula general (IV) y R4 es H.

25. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II) , Y es un compuesto de fórmula (III) , R1 es un metilo, R2 es H, R3 es un grupo éster -COOR5 y R5 es terc-butilo.

26. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II) , Y es un compuesto de fórmula (III) , R1 es un etilo, R2 es H, R3 es un grupo éster -COOR5 y R5 es terc-butilo.

27. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es un compuesto de fórmula general (II) , Y es -CH2-, R1 es un metilo, R2 es H, R3 es un grupo éster -COOR5 y R5 es terc-butilo.

28. Uso del compuesto de fórmula general (I) de las reivindicaciones 1 a 27, como intermedio en la síntesis de crambescidinas, de la cimipronidina o de cualquiera de sus derivados.

29. Procedimiento de síntesis de un compuesto de fórmula general (I) tal cual se define en las reivindicaciones 1 a 27, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula (VI) o un compuesto de fórmula general (VII) : O

Y OR1

W

R8

(V)

SMe NHBoc

DMF, 23 °C, 12 h

+ BocN ; ó

(VI)

HO

Z

(Ph3P) 4Pd +

MeCN, calor, 3h

HgCl2, Et3N

(VII)

donde

R1 e Y se definen como en la reivindicación 1; R8 se selecciona entre H o cualquier halógeno; Boc es terc-butoxicarbonilo; W se selecciona entre -NH, un grupo NR3, u -O-; R3 se define como en la reivindicación 1 y Z se selecciona entre un grupo H cuando se lleva a cabo una reacción de Heck, , SnBu3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Stille, MgG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Kumada, B (R9) 2 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Suzuki, Si (R10) 3 cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Hiyama o ZnG cuando se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de Negishi;

B (R9) 2 se selecciona entre -BF3K, 9-BBN, -B (OH) 2, -B (OMe) 2, -B (OEt) 2, o-C6H4 (O) 2B- o (Me2C-O-) 2B-; 25 R10 se selecciona entre -F, -OMe, -OEt, -Me o -CH2Ph; y G se selecciona entre cualquier halógeno.

30. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) de la reivindicación 29, que comprende el siguiente esquema de reacciones:

Ph3P CO2Me Boc2O, DMAP

PhMe MeO2C

MeO2C CO2Me O

O O O O+

N MeCN N 90 °C, 20 h N N H 23 °C, 45 min CO2But CO2But CO2But

H2, Pd (C) React. Lawesson MeO2C Y YO

O

S CO2But 4 atm, 24 h CO2But 60 °C, 15 min CO2But N AcOEt, 23 °C W THF W

Ph3P CO2R1

CF3CO2H PhMe CO2R1 CH2Cl2

Y

(V)

W

85 °C, 60 h

23 °C, 4 h CO2But

donde Y, R1 y W tal cual se definen en la reivindicación 29.

31. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula general (V) de la reivindicación 29, que comprende el siguiente esquema de reacciones:

Ph3P CO2R1 T, Et3N

CHCl3 R1O2C Y

(V)

COWH

Y

CH2Cl2

O

W 23 °C, 16 h

PPh3

0 °C, 30 min Ph3P CO2R1

R1O2C Y R8 Et3NCHCl3

(V)

COWH

CH2Cl2YO 23ºC, 16h 0ºC, 30min W PPh3

donde Y, W y R1 tal cual se definen en la reivindicación 29. T es cualquier reactivo halogenante.

32. El procedimiento según la reivindicación 31, donde el reactivo halogenante se selecciona del grupo formado por: Cl2, Br2, I2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida.