siARN específico de EPH-B4 para reducir el crecimiento de células neoplásicas inducidas por EPO durante el tratamiento de anemia en pacientes con cáncer, receptor de eritropoyetina protector de tejido (NEPOR) y métodos de uso.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066480.
Solicitante: MOLECULAR HEALTH GmbH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Belfortstr. 2 69115 Heidelberg ALEMANIA.
Inventor/es: VOSS, HARTMUT, JACKSON,David B, STEIN,Martin, BROCK,Stephan, DANES,Christopher G, SOOD,Anil.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- G01N33/50 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre o de orina; Ensayos mediante métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Ensayos inmunológicos (procedimientos de medida o ensayos diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto, procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).
- G01N33/574 G01N 33/00 […] › para el cáncer.
- G01N33/74 G01N 33/00 […] › en los que intervienen hormonas.
PDF original: ES-2386495_T3.pdf
![siARN específico de EPH-B4 para reducir el crecimiento de células neoplásicas inducidas por EPO durante el tratamiento de anemia en pacientes con cáncer, receptor de eritropoyetina protector de tejido (NEPOR) y métodos de uso.](https://patentados.com/img/2012/04/1205224/siarn-especifico-eph-b4-reducir-crecimiento-celulas.jpg)
Fragmento de la descripción:
siARN específico de EPH-B4 para reducir el crecimiento de células neoplásicas inducidas por EPO durante el tratamiento de anemia en pacientes con cáncer, receptor de eritropoyetina protector de tejido (NEPOR) y métodos de uso
Campo Técnico
La presente descripción proporciona un complejo de la proteína del receptor de unión de eritropoyetina (EPO) protector de tejido novedoso, denominado aquí como NEPOR. Se propone que el NEPOR medie las propiedades protectoras del tejido de EPO. Sin embargo, la presencia de NEPOR en un tumor permite que el EPO incida en la supervivencia de las células asociadas mejorando por lo tanto la evolución del tumor y afectando negativamente la
supervivencia del paciente. En esta circunstancia, la presencia de NEPOR representa un biomarcador de pronóstico para empeorar la evolución del paciente, aunque también representa una única proteína objetivo anti-neoplásica clínicamente tratable, de forma similar, el NEPOR media la actividad neuroprotectora de EPO y así representa un objetivo único para el tratamiento de enfermedades asociadas con lesiones neuronales, tales como apoplejía.
En el primer caso, la presente descripción proporciona un método para evaluar un tumor para la expresión de esta
proteína. La presente descripción proporciona adicionalmente un método para estratificar pacientes que tienen un tumor como adecuado (es decir no está presente NEPOR) o no adecuado (es decir, está presente NEPOR) para el tratamiento de EPO. El método descrito comprende: (a) aislar una muestra de tejido de un individuo quien recibe o es un candidato para recibir eritropoyetina, (b) determinar el nivel de expresión de los genes NEPOR (mARN) y/o la presencia del producto de gen NEPOR (proteína) del tejido aislado, y (c) correlacionar la presencia de un producto
de expresión génico NEPOR o la presencia de la proteína NEPOR con una respuesta fisiológica para el tratamiento con eritropoyetina. En un segundo caso, la presente descripción proporciona un método para tratar pacientes con tumores positivos NEPOR. Adicionalmente, la presente descripción proporciona un método para tratar apoplejía. Finalmente, la presente descripción proporciona un método para detectar compuestos terapéuticos dirigidos a NEPOR (compuestos terapéuticos antagonistas para tratar cáncer, y compuestos terapéuticos agonistas para el
tratamiento de daño de tejido asociado con hipoxia, tal como apoplejía) .
Antecedentes
Aprobado por la FDA en 1993 para el tratamiento de anemia, la eritropoyetina (EPO) es una hormona de glicoproteína de 193 aminoácidos, producida por los riñones para regular la producción de glóbulos rojos (RBC) ; un proceso comúnmente denominado eritropoyesis. El EPO se identifica originalmente como una citoquina que 30 promueve la supervivencia y diferenciación del progenitor eritrocito, pero también ha mostrado que posee funciones neuroprotectoras, particularmente en respuesta a lesión isquémica en el sistema nervioso central, (SNC) . El uso clínico de EPO ha sido prevalente en el tratamiento de pacientes con cáncer anémico, mientras que los estudios en curso exploran el potencial del EPO en el tratamiento de enfermedades neurológicas (por ejemplo apoplejía) . No obstante, estudios clínicos recientes en pacientes con cáncer han empezado a revelar eventos adversos altamente
preocupantes, que sugieren que la administración del EPO humano recombinante (rHuEPO) puede afectar adversamente la supervivencia general del paciente. Así existe una necesidad urgente en la oncología médica para entender mejor y predecir la prevalencia o susceptibilidad a este efecto, de tal manera que la administración de rHuEPO se puede contra-indicar, continuar o detener.
EPO: Función biológica
La eritropoyetina (EPO) es una citoquina tipo I de 193 aminoácidos, producida por células de la corteza renal para regular la producción de glóbulos rojos (RBC) en un proceso denominado eritropoyesis. La eritropoyesis tiene naturaleza multietápica, que implica la diferenciación de los blastocitos hematopoyéticos pluripotentes a través de las unidades formadoras de burst eritroides de linaje comprometido (BFUE) y unidades formadoras de colonia eritroides (CFU-E) , que surgen en una serie de eritoblastos tempranos y tardíos, que conducen eventualmente a la
45 formación de reticulocitos y eritrocitos maduros. Durante este proceso, la formación secuencial de pro-eritroblastos, eritoblastos basófilos, policromatófilos, y ortocromáticos se regula positivamente por EPO. El EPO induce múltiples efectos positivos en eritroblastos tempranos, que incluyen proliferación aumentada, progresión a través de maduración, y protección de muerte celular programada.
En términos del mecanismo molecular, el EPO se une a dos receptores idénticos (EpoR) , un evento que activa
50 diversas rutas de señalización intracelular. Estas incluyen el transductor de señal 2 de quinasa Janus y el activador de transcripción 5 (JAK2-ST4T5) , 3- quinasa fosfatidilinositol (PI3K) , proteína quinasa C (PKC) , y Ras-Raf-MEK (proteína quinasa regulada por la señal extracelular o activada por mitógeno) -ERK (proteína quinasa regulada por la señal extracelular) . Las rutas JAK2- STAT5 y RAS-RAF-MEK-ERK se considera que están asociadas con la acción mitogénica de Epo, mientras que la ruta PI3K, que actúa a través Akt (PI3K-Akt) , se ve como un mediador de actividades anti-apoptóticas de EPO.
EPO: Uso clínico
La anemia (AmE) o anæmia/anemia (BrE) , del Griego (’vm Pím ) (an-haîma) significa "sin sangre", es una deficiencia de glóbulos rojos (RBC) y/o hemoglobina. La afección se observa comúnmente en pacientes con enfermedades crónicas, y es particularmente común en cáncer cuando aproximadamente 50 % de los pacientes son anémicos en la presentación y 70-90 % desarrolla la afección durante el curso de tratamiento (típicamente denominado anemia inducida por quimioterapia (CIA) ) . En un estudio reciente de the European Cancer Anemia Survey (ECAS) , Ludwig et
al. cita en un índice de anemia inicial del 50 % (hemoglobina [Hb] < 12 g/dL) entre 3010 pacientes con cánceres hematológicos y un índice de anemia inicial de 41 % entre 11, 453 pacientes con tumores sólidos (Blood, 2002; 100: 234a-235a. Abstract 884) . El análisis longitudinal adicional revela que 72 % de los 2780 pacientes con cánceres hematológicos y 66 % de los 10, 067 pacientes con tumores sólidos sucumben a CIA. Otros estudios publicados han reportado altos índices variados en pacientes en diferentes fases y con diferentes tipos de tratamiento (Tabla 1) . No
obstante, todos los estudios demuestran la prevalencia extremadamente alta de pacientes con anemia contra los pacientes con cáncer.
Tabla 1. Prevalencia de Anemia en Pacientes con Cáncer que Experimentan Tratamiento
Tipo de cáncer Prevalencia de anemia (Hb < 12 g/dL) Cáncer cervical[3] 82 % Tumores sólidos[1] 66 % Cáncer colorrectal[3] 67 % Cáncer de pulmón[3] 63% Cánceres hematológicos 72 %Un número de factores contribuyen a la alta incidencia de anemia entre pacientes con cáncer, que incluyen no solo
quimioterapia y mielosupresión inducida por radiación, sino también anemia mediada por citoquina de enfermedad crónica, hemorragia, infiltración de la médula ósea por el tumor, hemólisis, y deficiencias nutricionales. Cualquiera que sea la fuente, la anemia resulta en una capacidad reducida de la sangre para transferir oxígeno a los tejidos, lo que conduce a hipoxia de tejido y un rango asociado de consecuencias clínicas, que afectan todos los ámbitos de salud del paciente: estado fisiológico, bienestar sicosocial y calidad de vida. Es de sorprender que la anemia pueda
afectar en forma negativa la respuesta de un paciente a la terapia contra el cáncer, un hecho que destaca la importante función de soporte de rHuEPO para restaurar los conteos normales de RBC.
EPO: Señales de Seguridad Clínica
Durante muchos años se consideró que el ESA era extremadamente seguro en sus indicaciones etiquetadas de enfermedad crónica de riñón y anemia inducida por quimioterapia. Los primeros indicios de problemas de seguridad 30 se produjeron en el 2003 cuando los resultados de un par de estudios que examinan la potenciación de la radiación... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un siARN específico para EPH-B4 para uso en un método para reducir el crecimiento de células neoplásicas inducidas por EPO durante el tratamiento de la anemia en un paciente con cáncer que recibe o recibirá EPO.
2. El siARN de la reivindicación 1, en donde el siARN es un dúplex de la SEQ ID NO: 219 y SEQ ID NO: 220.
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18º
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Elusión
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1ºº
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