Sal que comprende un compuesto de fórmula I:

y ácido maleico.

Sales y polimorfos farmacéuticos de N- (5-cloro-2-piridinil) -2-[[4-[ (dimetilamino) iminometil]benzoil]amino]-5-metoxibenzamida, un inhibidor del factor Xa.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una sal novedosa de un inhibidor del factor Xa y a polimorfos de la misma. Se describen métodos de preparación del inhibidor del factor Xa.

Estado de la técnica

La hemostasia, el control de las hemorragias, se produce mediante medios quirúrgicos, o mediante las propiedades fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. Esta invención se refiere particularmente a la coagulación sanguínea y a modos en los que ésta ayuda en el mantenimiento de la integridad de la circulación de mamíferos tras lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra alteración. Aunque tanto las plaquetas como la coagulación sanguínea están implicadas en la restauración de la hemostasia y en enfermedades trombóticas, determinados componentes de la cascada de coagulación son principalmente responsables de la amplificación y aceleración de los procesos implicados en la agregación plaquetaria y deposición de fibrina que son acontecimientos importantes en trombosis y hemostasia.

La formación del coágulo implica la conversión de fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para dar una red para restaurar la hemostasia tras la lesión. Un proceso similar da como resultado vasos sanguíneos ocluidos en enfermedades trombóticas. La conversión de fibrinógeno en fibrina está catalizada por la trombina, el producto final de una serie de reacciones en la cascada de coagulación sanguínea. La trombina también es un agente clave en la activación de plaquetas, contribuyendo de ese modo a la trombosis en condiciones de flujo sanguíneo tanto arterial como venoso. Por estos motivos, se ha postulado que la regulación eficaz de la trombina puede conducir a la regulación eficaz de la trombosis. Varias clases de anticoagulantes usados en la actualidad afectan directa o indirectamente a la trombina (es decir, heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos de tipo heparina, pentasacáridos y warfarina) . Las inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina también ha sido el centro de una variedad de anticoagulantes en desarrollo clínico (revisado por Eriksson y Quinlan, Drugs 11: 1411-1429, 2006) .

La protrombina, el precursor de la trombina, se convierte en la enzima activa mediante el factor Xa. La activación localizada del factor tisular/factor VIIa mediada por la generación del factor Xa se amplifica por el complejo de factor IXa/factor VIlla y conduce al ensamblaje de protrombinasa en plaquetas activadas. El factor Xa, como parte del complejo de protrombinasa, es la única enzima responsable de la formación de trombina sostenida en la vasculatura. El factor Xa es una serina proteasa, la forma activada de su factor X precursor, y un miembro de los factores de coagulación sanguínea de unión a ión calcio, que contienen ácido gamma carboxiglutámico (GLA) , dependientes de vitamina K. A diferencia de la trombina, que actúa sobre una variedad de sustratos proteicos incluyendo fibrinógeno y los receptores PAR (receptores activados por proteasas, Coughlin, J. Thrombosis Haemostasis 3: 1800-1814, 2005) , el factor Xa parece tener un único sustrato fisiológico, concretamente la protrombina. Dado que una molécula de factor Xa puede generar más de 1000 moléculas de trombina (Mann, et al, J. Thrombosis. Haemostasis 1: 1504-1514, 2003) , la inhibición directa del factor Xa como una forma de inhibir indirectamente la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Esta afirmación se basa en el papel clave de la protrombinasa en la síntesis de trombina y en el hecho de que la inhibición de la protrombinasa tendrá un efecto pronunciado sobre la agregación plaquetaria global y las rutas de coagulación.

Proteasas activadas tales como el factor VIla, factor IXa o factor Xa tienen escasa actividad proteolítica por sí mismas. Sin embargo, su ensamblaje en complejos unidos a membrana, dependientes de cofactor potencia significativamente sus eficacias catalíticas. Este efecto es lo más dramático para el factor Xa, en el que la eficacia se aumenta en un factor de 105 (Mann, et al., Blood 76 (1) : 1-16, 1990) . Debido a la superior concentración de los zimógenos presentes en la sangre (protrombina 1, 4 !M frente a factor Xa 150 nM) y la cinética de activación, es necesario inhibir una menor cantidad de factor Xa que de trombina para conseguir un efecto anticoagulante. La prueba indirecta de la hipótesis de superioridad del factor Xa como diana terapéutica en comparación con la trombina puede encontrarse también en ensayos clínicos para la prevención de la trombosis de venas profundas. Se comprobó que fondaparinux, un inhibidor del factor Xa dependiente de antitrombina III, era superior a enoxaparina (una heparina de bajo peso molecular que inhibe tanto la trombina como el factor Xa) en cuatro ensayos de cirugía ortopédica (Turpie, et al., Archives Internal Medicine 162 (16) : 1833-1840, 2002) . Por tanto, se ha sugerido que los compuestos que inhiben selectivamente el factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para administración terapéutica en determinados trastornos trombóticos, véase por ejemplo, el documento WO 94/13693.

Se han notificado varios inhibidores del factor Xa como polipéptidos derivados de organismos hematófagos, así como compuestos que no son inhibidores de tipo polipeptídico grande. Los inhibidores del factor Xa adicionales incluyen compuestos orgánicos de molécula pequeña, tales como compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen grupos sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de los compuestos pueden unirse al factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describe compuestos de pirazol que tienen un grupo amidino terminal (-C (=NH) -NH2) ; el documento WO 97/21437 describe compuestos de 5 bencimidazol sustituidos con un radical básico que están conectados a un grupo naftilo mediante un alquileno de cadena lineal o ramificada, grupo en puente de -C (=O) - o -S (=O) 2-; el documento WO 99/10316 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenil-N-alquilamidino-piperidina y 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectados a un grupo 3-amidinofenilo mediante un puente de carboxiamidaalquilenamino; y el documento EP 798295 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo amidinonaftilo mediante un grupo en puente de sulfonamida o carboxamida sustituido o no sustituido.

Los inhibidores del factor Xa adicionales notificados incluyen los que tienen una estructura que comprende un fenilamidino, fenilo y halo-fenilo conectados mediante enlaces amida (patente estadounidense n.º 6.844.367 B1) . Otros inhibidores del factor Xa han sustituido el halo-fenilo por un halo-piridilo (véanse las patentes estadounidenses n.os 6.376.515 B2 y 6.835.739 B2) . La patente estadounidense n.º 6.376.515 B2 da a conocer un compuesto inhibidor del factor Xa específico identificado en el ejemplo 206, que también se da a conocer en la patente estadounidense n.º

6.835.739 B2 como el ejemplo 206 y se identifica en el presente documento como un compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula I está representado por la estructura:

El trabajo adicional en el desarrollo de inhibidores selectivos del factor Xa ha conducido al descubrimiento sorprendente de que determinadas sales de este compuesto presentan mejor estabilidad térmica e hidrolítica que los propios compuestos de base libre u otras sales, teniendo la sal de maleato la mejor estabilidad observada.

Sumario de la invención y ácido maleico.

Se contempla que la sal de maleato del compuesto de fórmula I puede formarse protonando uno o más átomos de nitrógeno del compuesto de fórmula I. En una realización, el nitrógeno amidino (=NH) de fórmula I se protona (=NH2+) para formar la sal.

En una realización preferida, la sal de maleato del compuesto de fórmula I está representada por la fórmula II:

En otra realización, la presente invención proporciona una sal de fórmula II que tiene una forma polimoría cristalina. En realizaciones preferidas, la forma polimoría cristalina presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos cuatro y más preferiblemente ocho de las siguientes ubicaciones de picos característicos aproximadas: 4, 9, 9, 7, 13, 8, 14, 1, 15, 2, 17, 6, 18,... [Seguir leyendo]

1. Sal que comprende un compuesto de fórmula I:

y ácido maleico.

2. Sal según la reivindicación 1, estando representada la sal por la fórmula II:

10 3.

4. Sal según la reivindicación 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos cuatro ubicaciones de picos característicos seleccionadas de 4, 9, 9, 7, 13, 8, 14, 1, 15, 2, 17, 6, 18, 5, 20, 8, 21, 6, 22, 7, 24, 1, 26, 3, 26, 8 grados 28 usando radiación CuKa (40 kV, 40 mA) .

5. Sal según la reivindicación 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene al menos ocho ubicaciones de picos característicos seleccionadas de 4, 9, 9, 7, 11, 8, 13, 8, 14, 1, 15, 2, 17, 6, 18, 5, 19, 9, 20, 8, 21, 6, 22, 7, 24, 1, 25, 0, 26, 3, 26, 8 grados 28 usando radiación CuKa (40 kV, 40 mA) .

20 6. Sal según la reivindicación 3, que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo tal como se muestra en la figura 1A usando radiación CuKa (40 kV, 40 mA) .

7. Sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que tiene un patrón de calorimetría diferencial de barrido que comprende un acontecimiento endotérmico que comienza a 198, 66ºC y con un pico a 199, 02ºC 25 cuando se calienta a una velocidad de 10ºC por minuto entre 25 y 350ºC.

8. Composición farmacéutica adecuada para prevenir o tratar una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de comprimido.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de cápsula.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 en forma de pastilla para chupar.

12. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8-11 que comprende además un segundo agente seleccionado del grupo que consiste en agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria y activadores de plasminógeno tisular.

13. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8-11 que comprende además un segundo agente seleccionado del grupo que consiste en urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa, heparina, aspirina y warfarina.

45 14. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8, 12 y 13 en una forma adecuada para infusión, inyección o administración transdérmica.

15. Sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en la prevención o el tratamiento de una afección en un mamífero caracterizada por trombosis no deseada.

16. Sal según la reivindicación 15, en la que la afección es un miembro seleccionado del grupo de síndrome coronario agudo, infarto de miocardio, angina inestable, angina que no responde al tratamiento, trombo coronario oclusivo que se produce tras terapia trombolítica o tras angioplastía coronaria, un síndrome cerebrovascular mediado de manera trombótica, accidente cerebrovascular embólico, accidente cerebrovascular trombótico, ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, coagulopatía, coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, tromboangeítis obliterante, enfermedad trombótica asociada con trombocitopenia inducida por heparina, complicaciones trombóticas asociadas con circulación extracorpórea, complicaciones trombóticas asociadas con instrumentación y complicaciones trombóticas asociadas con el ajuste de dispositivos protésicos.

17. Sal según la reivindicación 15 ó 16, usándose la sal en combinación con un segundo agente seleccionado del grupo que consiste de agentes anticoagulantes, agentes trombolíticos, antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria y activadores de plasminógeno tisular.

18. Sal según la reivindicación 15 ó 16, usándose la sal en combinación con un segundo agente seleccionado del grupo que consiste en urocinasa, prourocinasa, estreptocinasa, heparina, aspirina y warfarina.

19. Método para inhibir la coagulación de una muestra de sangre in vitro que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra con dicha sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.