Revestimiento de película basados en polímero: almidón insolubles en agua para la liberación dirigida en el colon.

Una forma de dosificación de suministro de liberación controlada para la liberación controlada de un ingredienteactivo,

que comprende un ingrediente activo revestido en una mezcla polimérica de:

- al menos un polímero insoluble en agua y

- una composición de almidón que comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en un almidón que tiene un contenido en amilosa de entre 25 y 45%, teniendo un almidónmodificado un contenido en amilosa de entre 50 y 80% y un almidón de legumbres.

Revestimientos de película basados en polímero: almidón insolubles en agua para la liberación dirigida en el colon

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una forma de dosificación para el suministro controlado de ingrediente o ingredientes activos. La presente invención se refiere también al uso y método para producir la misma.

Antecedentes de la invención

La liberación dirigida en el colon puede ser de gran ayuda para muchas terapias con fármacos, incluido el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de Crohn (CD – siglas en inglés) y colitis ulcerosa (UC – siglas en inglés) .

Si un fármaco de acción local se administra por vía oral utilizando una forma de dosificación farmacéutica convencional, esta última se disuelve rápidamente en el contenido del estómago, el fármaco se libera y es probable que sea absorbido en el torrente sanguíneo. Esto conduce a concentraciones de fármaco sistémicas elevadas y, así, a un riesgo incrementado de efectos secundarios indeseados y, al mismo tiempo, a bajas concentraciones de fármaco en el lugar de acción en el colon, dando como resultado una eficacia terapéutica deficiente. Estas limitaciones pueden superarse si se suprime la liberación de fármaco en el estómago y en el intestino delgado y, de forma controlada en el tiempo, en el colon. Este tipo de suministro al colon de fármacos específico para el lugar también podría ofrecer una oportunidad interesante para que fármacos proteicos y peptídicos sean absorbidos en la circulación sistémica tras la administración por vía oral.

Para permitir la liberación dirigida en el colon, el fármaco puede ser embebido, por ejemplo, dentro de un formador de la matriz polimérico o puede ser comprimidos o nódulos cargados con fármaco tales como perlas esféricas, de aproximadamente 0, 5-1 mm de diámetro, o puede ser revestido con una película polimérica. En el tracto gastrointestinal (GIT – siglas en inglés) superior, la permeabilidad de las redes poliméricas para el fármaco debería ser baja, mientras que las barreras macromoleculares deben volverse permeables una vez que se alcanza el colon. Este aumento en la permeabilidad a fármacos de las redes poliméricas en el sitio de acción podría ser inducido mediante: (i) un cambio en el pH del contenido del GIT, (ii) un cambio en la calidad y/o cantidad de enzimas a lo largo del GIT, o (iii) cambios estructurales significativos dentro de la forma de dosificación que se produce después de un tiempo de retardo predeterminado (p. ej. formación de fisuras en revestimientos de película muy poco permeables que proporcionan modelos pulsátiles de liberación de fármacos) . Alternativamente, la liberación del fármaco ya se podría iniciar en el estómago y continuar a lo largo del GIT a una velocidad que sea lo suficientemente baja como para asegurar que el fármaco siga estando dentro de la forma de dosificación una vez que se alcanza el colon.

Un intento para resolver el problema de la liberación dirigida en el colon se describe en el documento US2005220861A, el cual se refiere a una formulación de liberación controlada para suministrar metasulfobenzoato sódico de prednisolona. La formulación comprende metasulfobenzoato sódico de prednisolona rodeada por un revestimiento que comprende amilosa vítrea, etilcelulosa y sebacato de dibutilo, en donde la relación de amilosa a etilcelulosa es de (1:3, 5) a (1:4, 5) , y en donde la amilosa es amilosa de cereal o maíz. En contraposición con la solicitud de patente americana número US2005220861, el sistema descrito en la presente invención está adaptado al estado patológico de pacientes. Este es un aspecto muy crucial, ya que para permitir la liberación dirigida en el colon, la forma de dosificación debe convertirse en más permeable para el fármaco una vez que se ha alcanzado el colon. Esto se puede asegurar, por ejemplo, mediante una degradación preferencial de un compuesto que impide una liberación rápida del fármaco en el tracto gastrointestinal superior. Esta degradación específica para el sitio puede basarse en diferencias significativas en la calidad y cantidad de enzimas presentes en el tracto gastrointestinal superior frente al colon. El compuesto no debería ser degradado en el tracto gastrointestinal superior (e impedir la liberación de fármacos) , sino que debería ser degradado en el colon (y, así, permitir la liberación de fármacos) . El comportamiento de este tipo de sistemas avanzados de suministro de fármacos depende fundamentalmente de las condiciones medioambientales en el colon de los pacientes, en particular de los tipos y concentraciones de las enzimas presentes en el colon. Es bien conocido y se ha documentado bien en la bibliografía que el estado patológico puede verse afectado significativamente por la calidad y cantidad de la microflora secretora de enzimas en el tracto gastrointestinal. Esto es particularmente cierto para la microflora en el colon de pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino: así, la calidad y cantidad de enzimas presentes en el colon de un paciente pueden variar significativamente de las de un sujeto sano. Por consiguiente, el comportamiento de este tipo de sistemas de suministro de fármacos puede verse significativamente afectado por el estado patológico. Fracasan sistemas que se basan en la degradación preferencial por parte de enzimas que no están presentes en concentraciones suficientes en el estado patológico en el colon del paciente. La presente invención reseña, por vez primera, formas de dosificación que permiten el suministro controlado de ingrediente activo bajo condiciones patofisiológicas: en heces de pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino. Así, el comportamiento de estas formas de dosificación se asegura bajo las condiciones patofisiológicas dadas in vivo. Esto es decisivo para el éxito y la seguridad del tratamiento.

El documento US6534549 se refiere a un método para producir una composición de liberación controlada que comprende una mezcla de un polímero formador de película sustancialmente insoluble en agua y amilosa en un sistema disolvente que comprende (1) agua y (2) un disolvente orgánico miscible con agua que por sí mismo es capaz de disolver el polímero formador de película, se pone en contacto con un material activo y se seca la composición resultante. La composición es particularmente adecuada para suministrar agentes terapéuticos al colon. En contraposición con la presente invención, esa descripción acomete sistemas de suministro de fármacos preparados utilizando un disolvente orgánico. Este no es el caso en la presente invención. El uso de disolventes orgánicos implica varias preocupaciones, incluidas la toxicidad y aspectos medioambientales, así como peligros de explosión. Además de ello, el uso de amilosa implica la extracción de este polímero y su estabilización. La amilosa se extrae del almidón después de una etapa de hidrólisis y de una etapa de purificación. Este proceso es complejo y es utilizable con dificultad a un nivel industrial. Esta formulación no tiene en cuenta la cinética de liberación del fármaco para pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino. Se ha de señalar que los tipos y cantidades de bacterias presentes en el colon de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino pueden diferir significativamente de los de sujetos sanos. Así, los tipos y cantidades de enzimas secretadas por estas bacterias y que están en contacto con el sistema de suministro de fármacos pueden diferir significativamente. Por consiguiente, el comportamiento del sistema de suministro de fármacos puede diferir significativamente.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosificación de suministro para controlar la velocidad y el grado de suministro de un ingrediente activo, por ejemplo, sin limitación, un ingrediente farmacéutico activo, ingredientes activos biológicos, químicos, nutracéuticos, agrícolas o nutricionales.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar nuevos revestimientos de película poliméricos que permitan la liberación dirigida en el colon del fármaco, específica para el sitio, y que puedan utilizarse para pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino así como para pacientes con un colon sano.

Un objeto adicional de la presente invención consiste en proporcionar nuevos revestimientos de película poliméricos que tengan una estabilidad... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación de suministro de liberación controlada para la liberación controlada de un ingrediente activo, que comprende un ingrediente activo revestido en una mezcla polimérica de:

o al menos un polímero insoluble en agua y

o una composición de almidón que comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en un almidón que tiene un contenido en amilosa de entre 25 y 45%, teniendo un almidón modificado un contenido en amilosa de entre 50 y 80% y un almidón de legumbres.

2. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un núcleo, estando el ingrediente activo dispersado o disuelto en el núcleo.

3. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde la relación composición de almidón:polímero insoluble en agua oscila entre 1:2 y 1:8.

4. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición de almidón exhibe un contenido en amilosa entre 25 y 45%, expresándose este porcentaje en peso seco con respecto al peso seco de almidón presente en dicha composición.

5. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición de almidón comprende al menos un almidón de legumbres o cereales.

6. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición de almidón comprende al menos un almidón modificado, estando estabilizado dicho almidón modificado.

7. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con las reivindicaciones 2 a 6, en donde el núcleo tiene un nivel de revestimiento de 5% a 30%.

8. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el núcleo tiene un nivel de revestimiento de 10% a 20%.

9. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la mezcla polimérica comprende un plastificante, preferiblemente en un contenido entre 25% y 30% p/p referido al contenido en polímero insoluble en agua.

10. La forma de dosificación de suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en polímeros de ésteres acrílicos y/o metacrílicos, polímeros o copolímeros de acrilato o metacrilato, poli (ésteres vinílicos) , poli (acetatos de vinilo) , ésteres de ácido poliacrílico, copolímeros de butadieno-estireno, copolímeros de metacrilatoéster, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo) , goma laca, copolímeros de ácido metacrílico, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, zeina, acetato de almidón.

11. La forma de dosificación del suministro de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde el plastificante es un plastificante soluble en agua, seleccionándose preferiblemente el plastificante del grupo que consiste en polioles, ésteres orgánicos, aceites o glicéridos, lecitina de soja, solos o como una mezcla de uno con otro.

12. La forma de dosificación del suministro de liberación controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicha forma de dosificación de suministro de liberación controlada es una forma de dosificación en multipartículas.

13. Un método para preparar una forma de dosificación de suministro de liberación controlada para la liberación controlada de un ingrediente activo en el colon de pacientes con un desequilibrio en la microflora del colon o en el colon de sujetos sanos, según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo dicho método:

º formar una mezcla polimérica de:

• al menos un polímero insoluble en agua y

• una composición de almidón que comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en un almidón que tiene un contenido en amilosa de entre 25 y 45%, teniendo un almidón modificado un contenido en amilosa de entre 50 y 80% y un almidón de legumbres,

º revestir dicho ingrediente activo en la mezcla polimérica.