Un agente terapéutico para el uso en el tratamiento del glaucoma que comprende una combinación de (R) - (+) -N

(1H-pirrolo[2,

3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida y latanoprost.

Remedio para el glaucoma que comprende un inhibidor de la Rho quinasa y prostaglandinas

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el glaucoma que comprende la combinación de un inhibidor de la Rho quinasa y una prostaglandina.

Técnica anterior

El glaucoma es una enfermedad ocular intratable con un riesgo de ceguera, que implica el aumento de la presión intraocular debido a diversos factores y la afectación de los tejidos internos de los globos oculares (retina, un nervio óptico y similar) . Un procedimiento general para tratar el glaucoma es la terapia de reducción de la presión intraocular, que se ilustra mediante farmacoterapia, terapia láser, terapia quirúrgica y similar.

Para la farmacoterapia, se han utilizado fármacos tales como agentes simpaticomiméticos (estimulantes no selectivos tales como epinefrina, estimulantes a2 tales como apraclonidina) , agentes simpaticolíticos (º bloqueantes tales como timolol y befunolol, a1 bloqueantes tales como clorhidrato de bunazosina) , agentes parasimpaticomiméticos (pilocarpina y similares) , inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y similares) y prostaglandinas (unoprostona isopropilo, latanoprost, travoprost, bimatoprost y similares) .

Recientemente, se ha descubierto que un inhibidor de la Rho quinasa sirve como agente terapéutico para el glaucoma en base a un nuevo mecanismo de acción (WO 00/09162) . En Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 42 (1) , 137

144 (2001) se desvela que el inhibidor de la Rho quinasa aumenta la secreción de humor acuoso desde una vía de secreción de la red trabecular reduciendo así la presión intraocular y en Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 42 (1) , 137144 (2001) e Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 42 (5) , 1029-1037 (2001) se sugiere que el mecanismo de acción es la reconstrucción del citoesqueleto en las células de la red trabecular.

El uso combinado de fármacos que tienen acciones de reducción de la presión intraocular para tratar el glaucoma ya ha sido estudiado y existen algunos informes sobre los estudios. Por ejemplo, la patente japonesa Nº 2726672 informa acerca de la administración combinada del agente simpaticolítico con prostaglandinas. El documento WO 02/38158 desvela un procedimiento para tratar el glaucoma administrando en combinación a los ojos determinados fármacos que poseen acciones reductoras de la presión intraocular.

Sin embargo, los informes no describen el inhibidor de la Rho quinasa en absoluto, y naturalmente, tampoco hay ninguna descripción sobre los efectos ventajosos efectuados por la combinación del inhibidor con prostaglandinas.

Como se ha mencionado anteriormente, hasta ahora no se han realizado estudios ni informes sobre los efectos terapéuticos en el glaucoma obtenidos por la combinación del inhibidor de la Rho quinasa con prostaglandinas.

Divulgación de la invención

45 [0008] Es un tema muy interesante encontrar utilidad como agente terapéutico para el glaucoma debido a una combinación de un inhibidor de la Rho quinasa y una prostaglandina.

Estudiando con precisión los efectos debidos a la combinación de un inhibidor de la Rho quinasa y una prostaglandina, los autores de la presente invención descubrieron que se aumentaba una acción reductora de la presión intraocular y/o mejoraba la persistencia de la acción por la combinación de estos fármacos en comparación con un caso en el que cada fármaco se utilizaba en solitario y, por consiguiente, se completaba la presente invención. Los procedimientos detallados de los ensayos y sus efectos se describen más adelante en la sección de "Ensayos farmacológicos". Combinando un inhibidor de la Rho quinasa con una prostaglandina se observó un 55 notable aumento en cuanto a la acción reductora de la presión intraocular y/o en cuanto a una mejora notable de la persistencia de la acción.

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para el uso en el tratamiento del glaucoma que comprende la combinación de un inhibidor de la Rho quinasa, (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3.b]piridin-4-il) -4- (1-aminoeti) benzamida y latanoprost. Estos fármacos se complementan mutuamente y/o potencian sus acciones.

Para el modo de administración, cada uno de inhibidor de la Rho quinasa y prostaglandina puede estar en una preparación por separado y estos fármacos pueden administrarse en combinación. De manera alternativa, estos fármacos pueden formularse en una única preparación para su administración. En otras palabras, estos fármacos 65 pueden administrarse en mezcla.

Los inhibidores de Rho quinasa y las prostaglandinas de la presente invención incluyen sus sales. Cuando estos compuestos tienen un grupo básico tal como un grupo amino, pueden ser sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido nítrico o con un ácido orgánico con ácido oxálico, ácido succínico o ácido acético. Cuando tienen un grupo ácido tal como un grupo carboxilo, pueden ser sales con un metal alcalino tal como sodio o potasio o con un metal alcalinotérreo como calcio.

El inhibidor de la Rho quinasa utilizado en la presente invención es un compuesto que inhibe la serina/treonina quinasa activada con activación de Rho. En el documento WO 00/09162l se desvela (R) - (+) -N- (1Hpirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) -benzamida. Por otro lado, la prostaglandina tiene la acción de reducir la presión intraocular y puede utilizarse convenientemente en el tratamiento del glaucoma. El latanoprost se describe en la traducción japonesa publicada de PCT Nº 501025/1991.

Son ejemplos de glaucoma en la presente invención el glaucoma primario de ángulo abierto, el glaucoma de tensión intraocular normal, el glaucoma de hipersecreción, la hipertensión ocular, el glaucoma agudo de ángulo cerrado, el glaucoma crónico de ángulo cerrado, el glaucoma de mecanismo combinado, el glaucoma por corticosteroides, el glaucoma amiloide, el glaucoma neovascular, el glaucoma maligno, el glaucoma capsular, el síndrome de iris en meseta y similares.

La invención también se refiere al uso de una combinación de (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (120 aminoetil) -benzamida y latanoprost en la fabricación de un agente terapéutico para el glaucoma.

También se refiere al uso de dicha combinación en la fabricación de un agente terapéutico para el glaucoma, caracterizado porque sus acciones se complementan y/o se potencian mutuamente.

[0017] Para llevar a cabo la presente invención, las preparaciones pueden ser dos preparaciones preparadas por formulación del inhibidor de la Rho quinasa y la prostaglandina por separado o una preparación preparada mezclando estos ingredientes. Son innecesarias técnicas concretas para la formulación, y las preparaciones pueden prepararse utilizando técnicas ampliamente utilizadas. Un procedimiento preferente de administración es la administración tópica ocular, y una forma de dosificación preferida es una solución oftálmica o una pomada ocular.

Cuando el inhibidor de la Rho quinasa y la prostaglandina se formulan en preparaciones por separado, cada preparación puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos. Por ejemplo, el inhibidor de la Rho quinasa puede formularse en preparaciones haciendo referencia a los ejemplos de formulación descritos en la publicación internacional WO 00/09162 anteriormente mencionada. La prostaglandina puede formularse en preparaciones haciendo referencia a los ejemplos de formulación descritos en la traducción japonesa publicada de PCT Nº 501025/1991 anteriormente mencionada y como preparaciones comercialmente disponibles de la misma.

La formulación que contiene el inhibidor de la Rho quinasa y la prostaglandina mezclados puede prepararse también de acuerdo con procedimientos conocidos. Las soluciones oftálmicas pueden prepararse utilizando agentes 40 isotónicos tales como cloruro de sodio y glicerina concentrada; tampones tales como tampón fosfato sódico y tampón acetato sódico; tensioactivos tales como monooleato polioxietileno de sorbitán, estearato de polioxilo 40 y aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno; estabilizantes tales como citrato sódico y edetato sódico; y conservantes tales como cloruro de benzalconio y parabeno, según resulte necesario. El pH debe estar dentro de un intervalo oftalmológicamente aceptable y está preferentemente dentro de un intervalo de pH 4 a pH 8. A modo de 45 referencia,... [Seguir leyendo]

1. Un agente terapéutico para el uso en el tratamiento del glaucoma que comprende una combinación de (R) - (+) -N

(1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida y latanoprost. 5

2. Un agente terapéutico para el uso en el tratamiento del glaucoma comprende una combinación de (R) - (+) -N- (1Hpirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida y latanoprost, y complementan y/o potencian sus acciones mutuamente.

3. El uso de una combinación de (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida y latanoprost, en la fabricación de un agente terapéutico para el glaucoma.

4. El uso de una combinación de (R) - (+) -N- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-4-il) -4- (1-aminoetil) benzamida y latanoprost en la fabricación de un agente terapéutico para el glaucoma, caracterizado por que sus acciones se complementan y/o 15 se potencian mutuamente.