Regímenes para la inmunización con conjugados meningococicos.

Uso de una pluralidad de conjugados meningocócicos en la fabricación de una vacuna conjugada meningocócicamultivalente para proporcionar inmunidad contra los serogrupos A,

C, W135 e Y de N. meningitidis mediante laadministración a un paciente en un esquema de inmunización que comprende: (a) la administración de la vacuna alpaciente cuando el paciente tiene una edad comprendida entre los 0 y los 12 meses, hasta, pero sin incluir el primercumpleaños del paciente y (b) la administración de la vacuna al paciente cuando el paciente tiene una edadcomprendida entre los 12 y los 24 meses, donde la vacuna incluye sacáridos capsulares de los cuatro serogruposmeningocócicos A, C, W 135 e Y.

Regímenes para la inmunización con conjugados meningocócicos Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la inmunización de pacientes con conjugados meningocócicos.

Antecedentes de la invención Las vacunas conjugadas contra N. meningitidis serogrupo C están aprobadas para su uso en seres humanos e incluyen los productos conocidos como Menjugate™ [1], Meningitec™ y NeisVac-C™. También se han descrito mezclas bivalentes de conjugados de los serogrupos A+C [2, 3] y C+Y [4] . También se conocen las mezclas de los conjugados de los cuatro serogrupos A, C, W135 e Y (por ej., véase referencias bibliográficas 5-9) , incluyendo el producto Menactra™ que se aprobó en 2005.

Además de los antígenos incluidos en una vacuna, un aspecto importante de la inmunización efectiva es el esquema posológico. Como se señala en el capítulo 8 de la referencia bibliográfica 10, "la mayoría de las vacunas requieren la administración de múltiples dosis en una serie primaria para el desarrollo de la inmunidad". Además, "podría ser necesario la revacunación periódica (‘dosis de refuerzo') con determinadas vacunas para mantener la inmunidad".

Esquemas posológicos conocidos para las vacunas meningocócicas del serogrupo C incluyen: una dosis única a los 12 meses de edad; dos dosis a los 2 y 4 meses; tres dosis a los 2, 3, y 4 meses de edad; tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad; tres dosis a los 3, 5 y 12 meses de edad; tres dosis a los 2, 4 y 12 meses. Se han sugerido otros esquemas alternativos, incluyendo la posibilidad de una dosis al final de la lactancia (doce meses) o al segundo año de vida [11].

Las combinaciones de conjugados meningocócicos multivalentes se han administrado según diferentes esquemas posológicos. Por ejemplo, esquemas de dosis única conocidos para vacunas conjugadas meningocócicas multivalentes incluyen: al menos 14 semanas de edad [12]; a los 6 meses de edad [13]; a los 9 meses [12]; entre 1216 meses [14]; entre 2-3 años de edad [5, 15]; entre 2-10 años [16, 17, 18]; entre 11-18 años [18]; 18-50 años [19]; 1855 años [18]. La ficha técnica de Menactra™ señala que debe administrarse en una única dosis a los 11-18 o 18-55 años de edad.

Esquemas de 2 dosis conocidos para vacunas conjugadas meningocócicas multivalentes incluyen: 2 y 6 meses de edad [13]; primera dosis a las 14 semanas de edad, segunda dosis a los 9 meses de edad [12]; primera dosis a los 12-15 meses, segunda dosis 2 meses más tarde [5]; primera dosis a los 12-16 meses, segunda dosis 1 mes más tarde [14]; dosis a los 2 años en el tiempo cero y después 2 meses más tarde [18]; en adultos en el tiempo cero y después 6 semanas más tarde [2]; en adultos en el tiempo cero y después 2 meses más tarde [3]. También se ha descrito un estudio clínico en el cual los pacientes recibieron una primera dosis a la edad de 11-18 años y una segunda dosis 3 años más tarde.

Esquemas de 3 dosis conocidos para vacunas conjugadas meningocócicas multivalentes incluyen: 6, 10 y 14 semanas de edad [5, 12]; 2, 3 y 4 meses [13]; 2, 4 y 6 meses de edad [18]; 3, 4 y 5 meses de edad [20].

En la referencia bibliográfica 12 se divulga un esquema de 4 dosis a las 6 semanas, 10 semanas, 14 semanas y 9 meses.

Es un objeto de la invención proporcionar esquemas mejorados para la administración de vacunas conjugadas meningocócicas multivalentes, en particular a niños.

Leach et al. (1997) J Infect Dis. 175 (1) : 200-4 describe un ensayo clínico en el cual doscientos veintiún niños de Gambia vacunados previamente con una, dos o tres dosis de una vacuna conjugada meningocócica (grupo A más grupo C) o dos dosis de vacuna de polisacáridos antes de la edad de 6 meses se volvieron a vacunar a la edad de 18-24 meses con vacunas de polisacáridos meningocócicos, conjugadas o vacunas de poliovirus inactivadas. El documento US-B1-6 531 131 divulga una vacuna conjugada contra N. meningitidis que comprende lipooligosacáridos que no contienen un antígeno lacto-N-tetraosa del cual se eliminado al menos un ácido graso unido mediante O primario y se ha conjugado con un vehículo inmunogénico. El documento WO 2005/000345 describe métodos de inmunización de un paciente con una vacuna combinada de la que se dice que ofrece protección contra la enfermedad meningocócica causada por bacterias patógenas N. meningitidis serogrupos A y C. La vacuna comprende al menos dos conjugados polisacárido-proteína distintos que se formulan como una dosis única de la vacuna. Los polisacáridos capsulares purificados de N. meningitidis serogrupos A y C están químicamente activados y se unen selectivamente a una proteína vehículo mediante un enlace químico covalente, formando conjugados polisacárido-proteína. Se dice que estos conjugados son capaces de provocar inmunidad duradera contra una variedad de cepas de N. meningitidis en niños pequeños.

Divulgación de la invención De acuerdo con la invención, las vacunas conjugadas meningocócicas multivalentes se administran de acuerdo con un esquema en el que una primera dosis se administra a un paciente con una edad comprendida entre 0 y 12 meses y una segunda dosis se administra a un paciente con una edad comprendida entre 12 y 24 meses. La vacuna conjugada meningocócica multivalente incluye sacáridos capsulares de los cuatro serogrupos meningocócicos A, C, W135 e Y. Este esquema ofrece una protección más temprana que el esquema aprobado existente, reduce el coste de la inmunización evitando la necesidad de una tercera inmunización y la segunda dosis puede actuar como una dosis de refuerzo para proporcionar una protección duradera.

Por lo tanto, la invención proporciona los usos de las reivindicaciones 1 y 2 y el kit de la reivindicación 3.

El esquema El esquema de la invención implica una primera dosis en el primer año de vida y una segunda dosis en el segundo año de vida. La primera dosis se administra a un paciente con una edad comprendida entre los 1 y 12 meses, hasta, pero sin incluir el primer cumpleaños. La segunda dosis se administra a un paciente con una edad comprendida entre los 12 y los 24 meses, a partir del primer día de su primer cumpleaños, hasta e incluyendo su segundo cumpleaños.

En este esquema general, las dos dosis se pueden administrar en cualquier momento. En general, sin embargo, las dos dosis se administrarán con al menos 4 semanas de diferencia, por ej., º8 semanas de diferencia, º2 meses de diferencia, º3 meses de diferencia, º6 meses de diferencia, etc.

En el período de 0-12 meses, la primera dosis preferiblemente no se administra antes de aproximadamente las 6 semanas de edad, después de 5 semanas. Los momentos típicos para recibir la primera dosis son a los 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses de edad.

En el período de 12-24 meses, la segunda dosis preferiblemente se administra en la primera mitad, es decir, entre los 12 y los 18 meses, por ej., entre los 12 y los 15 meses de edad o entre los 15 y los 18 meses.

El paciente no deberá haber recibido una vacuna conjugada meningocócica antes de la primera dosis del esquema. En realizaciones preferidas, el paciente no recibe una vacuna conjugada meningocócica entre la primera dosis y la segunda dosis, aunque a veces se puede administrar una dosis intermedia.

Por ejemplo, el paciente puede recibir 2 ó 3 dosis en el período de 0-12 meses, por ej., a los 2, 3 y 4 meses de edad, a los 3, 4 y 5 meses de edad, a los 2, 4 y 6 meses y a los 3, 5 y 9 meses, etc.

En algunas realizaciones, el paciente no recibe una dosis adicional, aunque en otras realizaciones sí. Una dosis adicional preferiblemente no se administra hasta después del segundo cumpleaños del paciente, por ej., hasta después de su quinto cumpleaños, después de su décimo cumpleaños, después de su decimoquinto cumpleaños, después de su decimoséptimo cumpleaños, después de su vigésimo primer cumpleaños, etc. La dosis adicional se puede administrar cuando las concentraciones de anticuerpos circulantes hayan disminuido hasta niveles indetectables [21].

Convenientemente, la primer dosis se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo que (por ej., durante la misma consulta o visita médica a un profesional sanitario) otra vacuna, por ej., sustancialmente al mismo tiempo que una vacuna contra el virus de la hepatitis B, una vacuna contra la difteria, una vacuna contra el tétanos, una vacuna contra la tos ferina (celular o, preferiblemente acelular) , una vacuna contra Haemophilus influenzae... [Seguir leyendo]

1. Uso de una pluralidad de conjugados meningocócicos en la fabricación de una vacuna conjugada meningocócica multivalente para proporcionar inmunidad contra los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitidis mediante la administración a un paciente en un esquema de inmunización que comprende: (a) la administración de la vacuna al paciente cuando el paciente tiene una edad comprendida entre los 0 y los 12 meses, hasta, pero sin incluir el primer cumpleaños del paciente y (b) la administración de la vacuna al paciente cuando el paciente tiene una edad comprendida entre los 12 y los 24 meses, donde la vacuna incluye sacáridos capsulares de los cuatro serogrupos meningocócicos A, C, W 135 e Y.

2. Uso de una pluralidad de conjugados meningocócicos en la fabricación de una vacuna conjugada meningocócica multivalente para proporcionar inmunidad contra los serogrupos A, C, W135 e Y de N. meningitidis mediante la administración a un paciente que tiene una edad comprendida entre los 12 y 24 meses y que previamente ha recibido la vacuna cuando el paciente tenía una edad comprendida entre los 0 y 12 meses, hasta, pero sin incluir el primer cumpleaños del paciente, donde la vacuna incluye sacáridos capsulares de los cuatro serogrupos meningocócicos A, C, W 135 e Y.

3. Un kit que comprende: (a) una vacuna conjugada meningocócica multivalente y (b) instrucciones para la administración de la vacuna de acuerdo con un esquema que incluye: (a) administrar primero la vacuna a un paciente cuando el paciente tiene una edad comprendida entre los 0 y los 12 meses, hasta, pero sin incluir el primer cumpleaños del paciente y (b) administrar posteriormente la vacuna al paciente cuando el paciente tiene una edad comprendida entre los 12 y los 24 meses, donde la vacuna incluye sacáridos capsulares de los cuatro serogrupos meningocócicos A, C, W 135 e Y.

4. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los sacáridos tienen el siguiente intervalo de grados promedio de polimerización: serogrupo A, 10-20; serogrupo C, 12-22; serogrupo W135, 15-25 y serogrupo Y, 15-25.

5. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las proteínas vehículo de los conjugados son el toxoide de la difteria, el toxoide del tétanos, CRM197 o la proteína D de H. influenzae.

6. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de antígeno meningocócico por serogrupo en la vacuna está entre 1 Jg y 20 Jg.

7. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una dosis en el período de 0-12 meses y una dosis en el período de 12-24 meses se administran con una diferencia de 6 meses.

8. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una dosis en el período de 0-12 meses no se administra antes de las 6 semanas de edad.

9. El uso o kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que una dosis en el período de 0-12 meses se administra a los 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses de edad.

10. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una dosis en el período de 12-24 meses se administra a una edad comprendida entre los 12-15 meses de edad.

11. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que una dosis en el período de 12-24 meses se administra a una edad comprendida entre los 15-18 meses de edad.

12. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una dosis en el período de 0-12 meses se administra al mismo tiempo que una vacuna contra el virus de la hepatitis B, una vacuna contra la difteria, una vacuna contra el tétanos, una vacuna contra la tos ferina, una vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b, una vacuna contra Streptococcus pneumoniae y/o una vacuna contra la poliomielitis.

13. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que una dosis en el período de 12-24 meses se administra al mismo tiempo que una vacuna contra el virus de la hepatitis B, una vacuna contra la difteria, una vacuna contra el tétanos, una vacuna contra la tos ferina, una vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b, una vacuna contra Streptococcus pneumoniae, una vacuna contra la poliomielitis, una vacuna contra la gripe, una vacuna contra la varicela, una vacuna contra el sarampión, una vacuna contra las paperas y/o una vacuna contra la rubéola.

14. El uso o kit de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la vacuna conjugada meningocócica multivalente no contiene adyuvantes.