Procedimiento para producir pancreatina en forma molida sólida como polvo con carga viral y microbiana reducidaque comprende las siguientes etapas:

a) triturar glándulas pancreáticas que proceden de cerdos domésticos y someter a una autolisis pormedio de uno o varios disolventes, tales como isopropanol acuoso, agua, acetona o mezclas de losmismos,

a1) filtrar el producto intermedio obtenido según la etapa a) para obtener un filtrado de tamiz,

a2) precipitar las enzimas contenidas en el filtrado de tamiz obtenido mediante filtración según laetapa a1),

a3) filtrar la mezcla de la etapa a2) y obtener una torta de filtración,

a4) moler y a continuación secar a vacío la torta de filtración hasta obtener una humedad residualdel 0,1% al 0,3% en peso

a5) tratar térmicamente la torta de filtración con calor seco a una temperatura de 70ºC a 80ºC,preferentemente a 80ºC y en de 1 h a 48 h o de 8 h a 48 h o de 24 h a 48 h o 32 h o 48 h,

a6) moler la torta de filtración tratada térmicamente para obtener pancreatina acabada con unahumedad residual del 0,1% al 0,3% en peso.

Procedimiento para reducir la carga viral y microbiana de pancreatina.

Campo de aplicación [0001] La invención está relacionada con un procedimiento para producir pancreatina con carga viral y microbiana reducida.

Estado de la técnica

La pancreatina se obtiene como extracto de glándulas pancreáticas animales. Los extractos de este tipo que se obtienen a partir de material de partida biológico pueden presentar una carga viral alta. Los virus son ácidos nucleicos que están rodeados por una envuelta proteica. En caso de virus envueltos se añade aún una envuelta lipídica exterior. Dado que los virus no pueden replicarse de manera independiente, éstos dependen de los huéspedes. De manera correspondiente a esto, existen en prácticamente todos los seres vivos de la tierra. La menor cantidad de los virus conocidos son patógenos para el ser humano, dado que tienen una alta especificidad de huésped. Para excluir de antemano un riesgo de los consumidores, los extractos que se determinan para el consumo humano o que se usan como principio activo en fármacos, deberían presentar básicamente una carga viral lo más reducida posible o ninguna. El propio procedimiento de producción no siempre conduce a una eliminación o inactivación significativa de los virus existentes, de modo que particularmente en el caso de la producción de principios activos farmacéuticos deben integrarse en el procedimiento etapas adicionales de disminución de la concentración o inactivación.

Para la disminución de la concentración o inactivación de virus y microorganismos se describen numerosos procedimientos [K.H. Wallhäuser, Praxis der Sterilisation Desinfektion Konservierung, Thieme Verlag, Stuttgart 1995]. Además de la eliminación mecánica mediante por ejemplo cromatografía o filtración pueden inactivarse de manera selectiva estas contaminaciones mediante la adición de compuestos químicos. Sin embargo, este último procedimiento es problemático en tanto que estos compuestos deben eliminarse completamente de nuevo, para que no provoquen en el producto final ningún efecto tóxico. Los procedimientos físicos, tales como por ejemplo tratamiento con calor o radiación son procedimientos igualmente convencionales para inactivar virus o microorganismos.

Un reto especial es la inactivación o eliminación de virus de extractos biológicos complejos, cuya sustancia activa son mezclas enzimáticas, sin que a este respecto se destruya o se modifique la actividad enzimática de las proteínas.

Tiene importancia económica especial el principio activo farmacéutico pancreatina que se obtiene como extracto de páncreas de cerdo y se usa en forma secada como agente terapéutico oral tal como se describe en el documento DE 3248588 A1.

Las sustancias activas en la pancreatina son entre otras distintas enzimas que degradan polímeros, tales como lipasas, amilasas y proteasas. Un requisito para la actividad del agente terapéutico es que todas las enzimas estén presentes en una proporción determinada y en forma activa en el principio activo.

Ciertas investigaciones con respecto a la carga viral de pancreatina han mostrado que puede detectarse como partícula infecciosa parvovirus porcino (PVP) como virus único en la pancreatina. Los virus zoonóticos VEMC, PEV9 y VHE así como rotavirus y reovirus no pudieron detectarse ni como partículas infecciosas ni a nivel genómico. Básicamente, los principios activos farmacéuticos no deberían contener ningún virus infeccioso. Aunque el PVP, según el conocimiento actual, no es patógeno para el ser humano, el objetivo debería ser por tanto una pancreatina libre de PVP. El PVP es un virus modelo usado con frecuencia, dado que se caracteriza por una muy alta resistencia frente a distintos procedimientos de inactivación. Dado que el procedimiento de producción descrito en la figura 1 no puede eliminar completamente la carga de PVP existente, deben implementarse etapas adicionales que reducen el contenido vírico.

Ciertos procedimientos clásicos de inactivación de virus tales como por ejemplo calentamiento en seco o en húmedo o procedimientos que reducen la concentración de virus tales como por ejemplo filtración o cromatografía no pueden usarse en la mayoría de los casos, en caso de extractos de material de partida biológico y de manera particularmente especial en caso de extractos de órganos sin modificación de la composición y/o altas pérdidas de producto.

Por el documento US 3.956.483 A se conoce un procedimiento para producir una composición que contiene pancreatina en forma de polvo seco, en el que se mezcla páncreas triturado con una disolución acuosa que contiene sulfato de calcio. A esta mezcla se añade entonces un activador enzimático. Tras un periodo de tiempo predeterminado para la activación enzimática se deshidrata finalmente la mezcla, de manera que deben inactivarse bacterias patógenas. Esta inactivación debe realizarse a temperaturas superiores a 160ºF (73ºC) , preferentemente a 180ºF (82ºC) . En todos los ejemplos se usa una temperatura de inactivación de 82ºC.

El documento US 2007/0148151 A1 da a conocer un procedimiento para producir pancreatina. Este procedimiento prevé para reducir la carga de virus y bacterias un calentamiento de pancreatina en forma dispersa, para que la pancreatina deba contener menos del 9% en peso de uno o varios disolventes. Los ejemplos muestran procedimientos, en los que la proporción del disolvente ascendía al menos al 1% en peso. La pancreatina dispersa se calienta entonces hasta una temperatura de al menos 85ºC durante un periodo de tiempo inferior a 48 h.

Según el documento US 2007/0148151 A1 es necesario un tratamiento a 85ºC o temperaturas aún superiores para poder cumplir el reglamento oficial con respecto a la carga de virus de productos biológicos. A una temperatura de 80ºC no pudo cumplirse el reglamento.

En el documento US 2007/0148151 A1 se indica además que un tratamiento térmico a 60ºC durante 70 horas puede dañar la pancreatina. Un tratamiento térmico puede destruir una cantidad esencial de actividad enzimática de la pancreatina.

El documento WO 2007/014896 A está relacionado con procedimientos para producir polvo de pancreatina esterilizado. El procedimiento para producir pancreatina comprende el calentamiento de una forma dispersada de pancreatina como producto de partida, que contiene uno o varios disolventes, hasta una temperatura de al menos 85ºC, debiéndose alcanzar un contenido total en disolvente en la forma dispersada de pancreatina inferior al 9% de proporción en masa en cada punto durante la etapa de calentamiento. El precalentamiento de la forma dispersada de la pancreatina, que contiene uno o varios disolventes, se realiza a este respecto hasta una temperatura de al menos 85ºC. El calentamiento de la forma dispersada de pancreatina hasta una temperatura de al menos 85ºC se continúa entonces durante un tiempo de hasta 48 horas, de modo que se alcance un contenido total en disolvente en la forma dispersa de pancreatina inferior al 9% de proporción en masa en cada punto durante el calentamiento de la forma dispersa de pancreatina, no refiriéndose esta especificación a la etapa de precalentamiento.

Según este procedimiento debe mantenerse el contenido total en disolvente durante la duración de las dos etapas de calentamiento (precalentamiento / calentamiento principal) de la forma dispersa de pancreatina inferior al 9% de proporción en masa.

El documento US 3.844.891 A da a conocer un preparado de pancreatina que puede fluir con bajo contenido en gérmenes, que presenta con respecto a pancreatina no purificada una actividad enzimática no modificada, y un procedimiento para su producción. Este preparado de pancreatina con bajo contenido en gérmenes y que puede fluir bien con una actividad enzimática no modificada se obtiene debido a que se trata un preparado de pancreatina contaminado con una disolución acuosa o con una emulsión estable de una cetona alifática de bajo peso molecular, preferentemente con de 3 a 6 átomos de carbono, predominantemente butan-2-ona, o de un hidrocarburo halogenado con un punto de ebullición entre 15ºC y 100ºC, particularmente de 30ºC a 60ºC, predominantemente cloruro de metileno o cloroformo en presencia de un agente espesante para dar una masa plástica y ésta se seca en estado triturado a una temperatura por debajo de 40ºC.

Con este procedimiento debe obtenerse un producto granulado con bajo contenido en gérmenes con propiedades de flujo excelentes que puede... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir pancreatina en forma molida sólida como polvo con carga viral y microbiana reducida que comprende las siguientes etapas:

a) triturar glándulas pancreáticas que proceden de cerdos domésticos y someter a una autolisis por medio de uno o varios disolventes, tales como isopropanol acuoso, agua, acetona o mezclas de los mismos, a1) filtrar el producto intermedio obtenido según la etapa a) para obtener un filtrado de tamiz, a2) precipitar las enzimas contenidas en el filtrado de tamiz obtenido mediante filtración según la etapa a1) , a3) filtrar la mezcla de la etapa a2) y obtener una torta de filtración, a4) moler y a continuación secar a vacío la torta de filtración hasta obtener una humedad residual del 0, 1% al 0, 3% en peso a5) tratar térmicamente la torta de filtración con calor seco a una temperatura de 70ºC a 80ºC, preferentemente a80ºC y en de 1ha48h o de 8h a 48 h o de 24 h a48 h o 32 h o 48 h, a6) moler la torta de filtración tratada térmicamente para obtener pancreatina acabada con una humedad residual del 0, 1% al 0, 3% en peso.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del 5 documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

• DE 3248588 A1 [0005] • WO 2007014896 A [0013]

• US 3956483 A [0009] • US 3844891 A [0015]

• US 20070148151 A1 [0010] [0011] [0012] • DE 2106706 A [0017]

Literatura diferente de patentes citadas en la descripción

• K.H. Wallhäuser. Praxis der Sterilisation Desinfektion • Bundesanzeiger, Mai 1994, 4 [0042] Konservierung. Thieme Verlag, 1995 [0003]