Procedimiento para reducir impurezas en la base de oxicodona.

Un procedimiento para reducir las impurezas en una composición de base de oxicodona que comprende:

(a) mezclar la base de oxicodona y n-butanol,

(b) ajustar el pH a entre 8,5 y 12,0 mientras se mantiene la temperatura en menos de 25 ºC y

(c) aislar la composición de base de oxicodona.

Procedimiento para reducir impurezas en la base de oxicodona La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº . Serie 60/872.655, presentada el 4 de diciembre de 2006.

Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una preparación de oxicodona.

Antecedentes de la invención La oxicodona es un ligando específico de receptor μ-opioide semi-sintético con claras propiedades agonistas.1 En el hombre, la oxicodona puede producir cualquiera de una variedad de efectos incluyendo analgesia. Se ha usado oxicodona parenteral principalmente para el tratamiento de dolores agudos posoperatorios mientras que se han empleado combinaciones, por ejemplo de oxicodona y acetaminofeno, para el dolor moderado.

Ejemplos de productos de liberación inmediata (IR) que contienen oxicodona incluyen Percocet®, Percodan®, Roxocet® y sus equivalentes genéricos. Ejemplos de formas de dosificación de liberación prolongada (SR) incluyen Oxycontin® y sus equivalentes genéricos.

De la manera más común, la oxicodona procede de la tebaína, un alcaloide menor de la adormidera papaver somniferum, y de análogos de tebaína preparada a partir de codeinona. La 14-hidroxicodeinona es el precursor inmediato de oxicodona en estas síntesis.

La tebaína se puede obtener a partir de la extracción de la planta de adormidera papaver somniferum. No obstante, dado que la morfina es el alcaloide principal, que se acumula en las cápsulas de la planta de papaver somniferum, el suministro de tebaína a partir de esta fuente se encuentra limitado a una parte de la demanda para morfina. Actualmente, la fuente principal de tebaína natural es la paja de adormidera concentrada (CPS) procedente de la reproducción estable de la planta papaver somniferum que ha sido expuesta a un agente mutagénico tal como la paja que contiene tebaína y oripavina que constituye aproximadamente 50 % en peso o más de la combinación de alcaloides que consiste en morfina, codeína, tebaína y oripavina3.

También se ha preparado tebaína por medio de rutas totales de síntesis, que resultan complicadas y costosas4. También se ha preparado tebaína por medio de metilación de codeinona en presencia de una base fuerte5, 6 y oxidación de metiléter de codeína7.

Normalmente, la tebaína purificada se emplea para la conversión en oxicodona pero también se ha divulgado el uso directo de tebaína CPS para la fabricación de oxicodona8, 9.

De manera alternativa, se puede llevar a cabo la oxidación de tebaína usando dicromato de potasio en ácido acético10, ácido perfórmico11, agua oxigenada en ácido acético9 o ácido peracético12. No obstante, se ha presentado que se obtiene un rendimiento mejor por medio de la oxidación con ácido m-cloroperbenzoico en una mezcla de ácido acético-ácido trifluoroacético13.

También se ha preparado 14-hidroximorfinanos a partir de análogos de tebaína procedentes de codeína sin un intermedio de tebaína14. Se ha preparado 14-hidroxicodeinona, el precursor de oxicodona, a partir de dienol acetato de codeinona15, el dienol éter de etilo y el dienol éter de terc-butilo y dimetilsililo de codeinona5.

El procedimiento más común para la conversión de 14-hidroxicodeinona en oxicodona es la hidrogenación catalítica que usa un catalizador de metal noble, preferentemente paladio y gas de hidrógeno9. También se ha llevado a cabo la reducción de 14-hidroxicodeinona hasta oxicodona usando difenilsilano y Pd (Ph3P) /ZnCl2 o con hidrofosfito de sodio junto con un catalizador de Pd/C en ácido acético acuoso. Se puede preparar 16ºxicodona a partir de tebaína por medio de: solución de tebaína en ácido fórmico acuoso, tratamiento de oxidación con agua oxigenada17 de 30 %, neutralización con amoníaco acuoso para dar lugar a 14-hidroxicodeinona e hidrogenación de la 14hidroxicodeinona en ácido acético con ayuda de un catalizador de paladio-carbón vegetal18.

También se ha preparado oxicodona a partir de bitartrato de tebaína y etildienol éter de codeinona por medio de oxidación con agua oxigenada en ácido fórmico e isopropanol, seguido de hidrogenación catalítica5. También se ha preparado oxicodona por medio de oxidación, con ácido peracético, de dienol sililéter de codeinona en disolventes orgánicos para dar lugar a 14-hidroxicodeinona, seguido de hidrogenación catalítica en una solución de ácido acético15.

Durante la oxidación de tebaína para dar lugar a 14-hidroxicodeinona, se forman varios sub-productos. En particular, se forma 7, 8-dihidro-8, 14-dihidroxicodeinona (DHDHC) por medio de hidrólisis acuosa catalizada de 14hidroxicodeinona como se muestra en el Esquema 1.

Esquema de reacción del procedimiento usado para producir oxicodona a partir de tebaína Previamente se ha observado que resulta sencillo convertir DHDHC en 14-hidroxicodeinona19. La conversión tiene lugar durante la conversión de base de oxicodona en hidrocloruro de oxicodona, de manera que 14-hidroxicodeinona se encuentra presente en el hidrocloruro de oxicodona final. El hidrocloruro de oxicodona se encuentra disponible a partir de una serie de suministradores incluyendo Noamco Inc. y Mallinckrodt. El hidrocloruro de oxicodona actualmente disponible a nivel comercial (API) y el hidrocloruro de oxicodona preparado por medio de procedimientos conocidos presentan niveles de 14-hidroxicodeinona mayores que 100 ppm.

Las recomendaciones recientes de ICH sugieren que existe un requisito para una composición de hidrocloruro de oxicodona que contenga cantidades reducidas de 14-hidroxicodeinona con respecto al hidrocloruro de oxicodona disponible comercialmente.

La 14-hidroxicodeinona pertenece a la clase de compuestos conocidos como cetonas α, β-insaturadas. Se ha designado la clase de compuestos conocidos como cetonas α, β-insaturadas como toxinas potenciales para genes20 debido a su susceptibilidad frente a la reacción de adición de Michael (adición de nucleófilos en la posición 1 (β) de la cetona α, β-insaturada) 21.

Una solicitud de patente reciente concedida a Euro-Celtique divulga la reducción de los niveles de 14hidroxicodeinona en hidrocloruro de oxicodona volviendo a someter el producto a unas condiciones similares a las de la hidrogenación original22. Además de la reducción por medio de hidrogenación, se puede reducir el enlace α, βdoble adyacente a la función carbonilo por otros medios diferentes tales como hidrogenación de transferencia 20 (usando ácido fórmico, alcohol isopropílico, ciclohexeno, indolina, borohidruro de sodio, tetrahidroquinolina, 2, 5dihidrofurano, ácido fosfórico o sus combinaciones) y la reducción por medio de hidrosulfito de sodio23. Disolviendo las reducciones de metal (cinc o magnesio [reducción de Clemenson]) se convierte la 14-hidroxicodeinona en una serie de productos que incluyen principalmente dihidrohidroxitebainona24. Además, se puede mitigar la potencial actividad de toxina para genes de las cetonas α, β-insaturadas sometiéndolas al tipo de reacción (adición de Michael) 25 que las convierte en toxinas potenciales para genes en primer lugar. Uno de los nucleófilos más potentes de los sistemas biológicos es el grupo tiol (-SH) , que se encuentra presente en el aminoácido cisteína, que a su vez resulta común en proteínas y con frecuencia es crítico en el plegamiento de proteínas y por tanto en su actividad biológica. Se ha comprobado que la cisteína reacciona con cetonas α, β-insaturadas en la posición (1β) del doble enlace, saturando de este modo el doble enlace y convirtiéndolo en incapaz de aceptar otros nucleófilos en esta posición y por tanto incapaz de ser tóxico para genes25.

También se puede formar 14-hidroxicodeinona durante la conversión de la base de oxicodona en hidrocloruro de oxicodona debido a la conversión de DHDHC en 14-hidroxicodona por medio de deshidratación (véase Esquema 1) . La patente de Euro-Celtique muestra que esta conversión se encuentra promovida por el exceso de ácido clorhídrico y la 14-hidroxicodeinona es convertida en hidrocloruro de oxicodona por medio de hidrogenación catalítica21.

1 E. Kalso, Journal of Pain and Sympton Management, Volumen 29, edición, suplemento 1, mayo 2005, 47-56

3 A. J. Fist, C.J. Byrne and W.L. Gerlach, documento de EE.UU. 2004/0197428 y patentes de EE.UU. 6723894, 6376221 y 6067749 4 Documentos de EE.UU. 4613668... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para reducir las impurezas en una composición de base de oxicodona que comprende:

(a) mezclar la base de oxicodona y n-butanol, (b) ajustar el pH a entre 8, 5 y 12, 0 mientras se mantiene la temperatura en menos de 25 oC y (c) aislar la composición de base de oxicodona.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la cantidad de n-butanol se encuentra entre 0, 5 y 5 equivalentes.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la cantidad de n-butanol se encuentra entre 1 y 5 equivalentes.

4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la cantidad de n-butanol se encuentra entre 2 y 3 equivalentes.

5. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el pH se ajusta entre 11, 0 y 11, 5.

6. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el pH se ajusta mediante la adición de una solución acuosa de 10 hidróxido de sodio.

7. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la base de oxicodona de la etapa (a) se prepara a partir de tebaína CPS.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la base de oxicodona de la etapa (a) se prepara mediante

oxidación de tebaína CPS para producir 14-hidroxicodeinona e hidrogenación de la 14-hidroxicodeinona para 15 producir la base de oxicodona de la etapa (a) .