Receptor Fcγ (receptor Fc-gamma) para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple,

en el que la esclerosismúltiple es una forma de esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B y/o una forma de esclerosis múltipleactivada por anticuerpos.

Receptor Fc-gamma para el tratamiento de la esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B.

Campo de la invención

La invención se refiere al campo de la biotecnología y terapéutica. La invención se refiere al receptor Fcy (receptor Fc-gamma) para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, en el que la esclerosis múltiple es una forma de esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B y/o una forma de esclerosis múltiple activada por autoanticuerpos.

Antecedentes de la invención

Las hipótesis actuales favorecen la idea de que los linfocitos T desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la esclerosis múltiple (EM) , que se basó inicialmente en la observación de que los linfocitos T son la clase linfocítica predominante presente en las lesiones de EM (Windhagen, et al., Citokine, secretion of myelin basic protein reactive T cells in patients with multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology, 91:1-9, 7998; Hafler D.A., et al., Oral administration of myelin induces antigen-specific TGF-beta 1 secreting cells in patients with multiple sclerosis. Annals of the New York Academy of Science, 835:120-131, 1997; Lovett-Racke, A.E., et al., Decreased dependence of myelin basic protein-reactive T cells on CD28-mediated costimulation in multiple sclerosis patients, Journal of Clinical Investigation, 101:725-730, 1998) . Esta observación continúa siendo una característica distintiva cardinal de la enfermedad, y está apoyada por un número de observaciones. Por ejemplo, los linfocitos auxiliares T CD4+ activos que poseen receptores de linfocitos T antimielina (TCR) están presentes en el fluido cerebroespinal (CSF) de pacientes con EM. Además, se han detectado niveles elevados de citocinas semejantes a Th1 en el CSF de pacientes con EM, y se han correlacionado con el empeoramiento de la enfermedad en algunos casos (Calabresi et al, Cytokine expression in cells derived from CSF of multiple sclerosis patients. Journal of Neuroimmunology, 89:198-205, 1998) .

Sin embargo, también ha habido ciertos signos de que los linfocitos B pueden estar implicados en el desarrollo y la perpetuación de la EM incluyendo:

(1) niveles inmunoglobulinicos elevados en el CSF de pacientes con EM (Link, H., et al., Immunoglobulins in multiple sclerosis and infections of the nervous system, Archives of Neurology, 25:326-344, 1971; Link, H., et al., Immunoglobulin class and light chain type of oligoclonal bands in CSF in multiple sclerosis determined by agarose gel electrophoresis and immunofixation. Ann Neurol, 6 (2) :107-110, 1979; Perez, L., et al., B cells capable of spontaneous IgG secretion in cerebrospinal fluid from patients with multiple sclerosis: dependancy on local IL-6 production. Clinical Experimental Immunology, 101:449-452, 1995) ,

(2) formación de bandas de inmonuglobulinas en el CSF de pacientes con EM (Link, H., et al., Immunoglobulin class and light chain type of oligoclonal bands in CSF in multiple sclerosis determined by agarose gel electrophoresis and immunofixation. Ann Neurol, 6 (2) :107-110, 1979) ,

(3) distorsión de la relación K:A en el CSF de pacientes con EM (Hauser, S.L., et al., Clonally restricted B cells in peripheral blood of multiple sclerosis patients: kappa/lambda staining patterns. Annals of Neurology, 11:408412, 1982) ,

(4) la presencia de anticuerpos antimielina en el CSF de pacientes con EM (Sun, J. H., et al, B cell responses to myelin-oligodendrocyte glycoprotein in multiple sclerosis. Journal of Immunology, 146:1490-1495, 1991) , y

(5) la demostración de que los anticuerpos procedentes del CSF de pacientes con EM pueden contribuir a la extensión global de la lesión tisular en estos pacientes (Lassmann, H., et al., Experimental allergic encephalomyelitis: the balance between encephalitogenic T lymphocytes and demyelinating antibodies determines size and structure of demyelinated lesions. Acta Neuropathology, 75:566-576, 1988) .

Un número de publicaciones demuestra tal mediación de los linfocitos B: Bourquin, et al., The journal of Immunology, 2003, 171: 455-461; Stromnes et al. Nature Protocols, Vol. 1, No. 4, 2006: 1810-1818; Stromnes et al Nature Protocols, Vol. 1, No. 4, 2006: 1952-19160; Oliver, et al., The Journal of Immunology, 2003, 171: 462-468.

El papel básico de los linfocitos B en el sistema inmunitario es mediar las respuestas inmunitarias humorales. Esto es, segregar proteínas denominadas anticuerpos (o inmunoglobulinas) que se unen a cuerpos extraños y los marcan para la eliminación del organismo por otras células inmunitarias, tales como células NK y macrófagos.

Se ha demostrado en múltiples ensayos clínicos dados a conocer en la bibliografía médica que la globulina inmunitaria intravenosa (IVIG) tiene un impacto sobre dos consideraciones importantes en la esclerosis múltiple recidivante-remitente. La IVIG reduce la frecuencia del empeoramiento agudo, y reduce la intensidad y duración del empeoramiento agudo. Aparentemente, un subconjunto de pacientes tiene una implicación destacada de linfocitos B en la esclerosis múltiple. Por tanto, seria ventajoso tener sustancias y métodos para el tratamiento de tales pacientes con esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B.

La IVIG representa la inmunoglobulina humana reunida de muchos donantes. El mecanismo exacto mediante el cual la IVIG mejora las enfermedades mediadas por autoanticuerpos es desconocido. Sin embargo, se podría demostrar que a) la eficacia de IVIG depende de la expresión del receptor Fc, b) la relación de autoanticuerpos a inmoglobulina normal (IVIG) está desviada, lo que conduce a una degradación potenciada de autoanticuerpos, y c) la IVIG contiene la red completa de anticuerpos humanos y anticuerpos antiidiotípicos (anticuerpos contra anticuerpos) , lo que conduce a la neutralización de anticuerpos.

Sumario de la invención

Se ha descubierto sorprendentemente que la hipótesis actual de que los linfocitos las B desempeñan un papel fundamental en la patogénesis de la esclerosis múltiple (EM) no es al menos totalmente correcta. Los inventores se centraron en la forma de esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B, y sorprendentemente son capaces de proporcionar un tratamiento especial.

La invención se refiere al receptor Fcy (receptor Fc-gamma) para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, en el que la esclerosis múltiple es una forma de esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B y/o una fórmula de esclerosis múltiple activada por autoanticuerpos. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el receptor Fcy (receptor Fc-gamma) para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple, en el que la esclerosis múltiple es una forma de esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B y/o una forma de esclerosis múltiple activada por autoanticuerpos.

Los receptores Fc (FcR) desempeñan un papel clave a la hora de defender el organismo humano frente a infecciones. Después de que los patógenos obtienen acceso al torrente sanguíneo, son opsonizados por inmunoglobulinas (Igs) . Los inmunocomplejos resultantes se unen, debido a su multivalencia, con gran avidez a células que poseen FcR, conduciendo al agrupamiento de los FcR, lo que dispara varias funciones efectoras (Metzger, H., 1992A) . Estas incluyen, dependiendo del tipo de FcR expresado y de las proteínas asociadas, endocitosis con neutralización subsiguiente de los patógenos y presentación antigénica, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) , secreción de mediadores o la regulación de producción de anticuerpos (Fridman, et al., 1992; van de Winkel y Capel, 1993) .

Existen FcR específicos para todas las clases de Ig, siendo aquellos para IgG los más abundantes con la diversidad más amplia. Junto con el receptor de afinidad elevada para IgE (FcsRIa) , FcyRI (CD64) , FcyRII (CD32) y FcyRIIIa (CD16) aparecen como proteínas transmembranarias de tipo I o en formas solubles (sFcR) , pero también existe una forma del FcyRIII (FcyRIIIb) anclada a glucosilfosfatidilinositol. Además, los FcyRs aparecen en diversas isoformas (FcyRIa, b1, b2, c; FcyRIIa1-2, b1-3, c) y alelos (FcyRIIa1-HR, -LR; FcyRIIIb-NA1, -NA2) (van de Winkel y Capel, 1993) . En contraste con las partes extracelulares homologas globales, el cruzamiento transmembranario y los dominios citoplásmicos difieren. Pueden estar suprimidos completamente, o pueden tener un tamaño de 8 kDa. Pueden contener un motivo de activación de inmunorreceptor a base... [Seguir leyendo]

1. Receptor Fcy (receptor Fc-gamma) para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, en el que la esclerosis múltiple es una forma de esclerosis múltiple mediada por los linfocitos B y/o una forma de esclerosis múltiple activada por anticuerpos.

2. Receptor Fcy para su uso según la reivindicación 1, en el que la mediación por linfocitos B de la esclerosis múltiple y/o la forma de esclerosis múltiple accionada por autoanticuerpos está caracterizada porque presenta una o más de las siguientes características

a. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a un tratamiento con inmonuglobulina intravenosa (IVIG) , y/o

b. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a un tratamiento con anticuerpos anti-CD20, y/o

c. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a plasmaféresis, y/o

d. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a inmunoadsorción,

e. la presencia de autoanticuerpos frente al antígeno glucoproteína oligodendrocítica mielínica (MOG) , y/o

f. la presencia de autoanticuerpos frente al antígeno proteína básica mielínica (MBP) , y/o

g. la presencia de autoanticuerpos frente a la acuaporina 4.

3. Receptor Fcy para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la mediación por linfocitos B de la esclerosis múltiple y/o la forma de esclerosis múltiple activada por autoanticuerpos se determina antes del uso del receptor Fcy por medio de uno o más de los siguientes ensayos

a. determinar si la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a un tratamiento con inmonuglobulina intravenosa (IVIG) , y/o

b. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a un tratamiento con anticuerpos anti-CD20, y/o

c. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a plasmaféresis, y/o

d. la esclerosis múltiple mejora si el paciente se somete a inmunoadsorción,

e. determinar si los autoanticuerpos frente al antígeno glucoproteína oligodendrocítica mielínica (MOG) están presentes en el paciente, y/o

f. determinar si los autoanticuerpos frente al antígeno proteína básica mielínica (MBP) están presentes en el paciente, y/o

g. determinar si los autoanticuerpos frente a la acuaporina 4 están presentes en el paciente.

4. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 3, en el que el FcyR se selecciona de entre el grupo de FcyRI (CD64) , FcyRIIA (CD32) , FcyRIIB1 (CD32) , FcyRIIB2 (CD32) , FcyRIIc (CD32) , FcyRIIIA (CD16) y FcyRIIIB (CD16) .

5. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 4, en el que el receptor carece del dominio transmembranario y/o el péptido señal, y es soluble.

6. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 5, en el que el receptor es modificado químicamente mediante PEGilación y/o es modulado por afinidad.

7. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 6, en el que el receptor no está glucosilado.

8. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 7, en el que el receptor es el FcyRIIB/C (CD32) o el FcyRIIIA/B (CD16/b)

9. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 8, en una disolución acuosa, en el que la cantidad que se debe administrar a un paciente en una dosis única se encuentra entre 1 y 20 mg/kg.

10. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 9, en el que el receptor tiene una secuencia seleccionada de entre el grupo de SEC ID nº 1, SEC ID nº 2, SEC ID nº 3, SEC ID nº 4, SEC ID nº 5, SEC ID nº 6, SEC ID nº 7, SEC ID nº 8, SEC ID nº 9, SEC ID nº 10, SEC ID nº 11, SEC ID nº 12 y SEC ID nº 13.

11. Receptor Fcy para su uso según las reivindicaciones 1 a 10, en el que el FcyR es un FcyRIIb soluble humano no glucosilado recombinante, seleccionado preferentemente de entre el grupo de SEC ID nº 5, SEC ID nº 6, SEC ID nº 7 y SEC ID nº 8.