Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

comprendiendo:

contacto de 3,4-diclorofenilacetonitriIo y (S)-epiclorhidrina de la fórmula:**Fórmula**

en presencia de una base, para dar compuestos de ciclopropilo de la fórmula II:**Fórmula**

seguido de la reducción de compuestos de fórmula II con un agente reductor para dar compuestos de aminoalcohol de la fórmula III:**Fórmula**

seguido de la cloración de los compuestos de fórmula III con un agente clorante, para dar compuestos de clorode la fórmula IV:**Fórmula**

Proceso para la síntesis de (+) y (-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0]hexano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención atañe a los procesos para la preparación de (+) '-1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0]

hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se sabe que estos compuestos son útiles en el tratamiento, p.ej., de la depresión, los trastornos de ansiedad, los trastornos de la alimentación y la incontinencia urinaria (ver patentes estadounidenses Nº 6.372.919, 6.569.887 y 6.716.868) .

Los procesos generales descritos en la técnica para la preparación de racémico, (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3azabiciclo[3.1.0]hexano y (-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo-[3.1.0]hexano arrojan unos rendimientos 10 relativamente bajos e inconsistentes del producto deseado (ver p.ej., Patentes estadounidenses Nº 4.118.417, 4.131.611, 4.196.120, 4.231.935, 4.435.419, 6.372.919, 6.569.887, 6.716.868; Sorbera, et al., Drugs Future 2005, 30, 7; y Epstein, et al., J. Med. Chem. 1981, 24, 481) . Algunos de tales procesos están basados en el uso de reactivos caros. En contraste con los procesos conocidos previamente, la presente invención proporciona una metodología efectiva para la preparación de (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano con un rendimiento y 15 una pureza enantiomérica relativamente elevados. Cabe observar que (+) y (-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo

[3.1.0] hexano son unos útiles agentes terapéuticos. Por ello, es necesario el desarrollo de procesos para la preparación de (+) y (-) -1 - (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano que sean fácilmente susceptibles de producción a mayor escala, utilicen reactivos rentables y disponibles, y por consiguiente sean adecuados para su aplicación práctica en la producción a gran escala. En consecuencia, la presente invención proporciona un

proceso para la preparación de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano mediante una síntesis muy sencilla, corta y altamente eficiente.

WO 2006/023659 A2 describe formas cristalinas polimórficas de sales de adición de ácido de (+) -1- (3, 4 diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los novedosos procesos de esta invención comprenden la síntesis asimétrica de (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3azabiciclo [3.1 .0] hexano. En especial, la presente invención proporciona procesos novedosos para la preparación de un compuesto de la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo: el contacto de 3, 4-diclorofenilacetonitriIo y (S) -epiclorhidrina de la fórmula:

en presencia de una base, para dar compuestos de ciclopropilo de la fórmula II:

seguido alcohol de la fórmula III:de la reducción de los compuestos de fórmula II con un agente reductor para dar compuestos de amino

seguido de la cloración de los compuestos de fórmula III con un agente clorante para dar compuestos de cloro 10 de la fórmula IV:

seguido de la ciclodeshidratación de los compuestos de la fórmula IV con una base, para dar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo ciclodeshidratación del compuesto de la fórmula IV:

con una base para dar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

En una realización de la presente invención, el paso del contacto de 3, 4-dicloro-fenilacetonitrilo y (S) epiclorhidrina en presencia de una base, para dar compuestos ciclopropilo de la fórmula II, la base puede escogerse de entre hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) , hexametildisilazida de litio (LiHMDS) , t-butóxido de potasio, t-pentóxido de potasio, amilato de potasio, diisopropilamida de litio (LDA) , tetrametilpiperidida de litio (LiTMP) , sec-butil litio, or tert-butil litio. En esta realización, la base se selecciona de entre hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) y hexametildisilazida de litio (LiHMDS) . Adicionalmente, en esta realización la base es hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) . Los disolventes para la realización del paso de contacto de 3, 4diclorofenilacetonitrilo y (S) -epiclorhidrina en presencia de una base, para dar compuestos ciclopropilo de la fórmula II, incluyen un disolvente orgánico. En esta realización, el disolvente orgánico incluye tolueno, tetrahidrofurano (THF) , dietil éter, diglima, dimetoxietano (DME) , o metil t-butil-éter. Adicionalmente en esta realización el disolvente orgánico es tetrahidrofurano. El paso de contacto de 3, 4-diclorofenilacetonitrilo y (S) epiclorhidrina en presencia de una base, para dar compuestos de la fórmula II se lleva habitualmente a cabo a un rango de temperatura de aproximadamente entre -30 y 25 °C. En esta realización, el rango de temperatura es inferior a aproximadamente 0 °C. Adicionalmente en esta realización el rango de temperatura es de aproximadamente entre -20 y -5 °C. En una realización de la presente invención, el paso de la reducción de los compuestos de fórmula II con un agente reductor, para dar compuestos de amino alcohol de la fórmula III, el agente reductor puede seleccionarse de entre el complejo dimetilisulfuro-borano, complejo tetrahidrofuranoborano, borohidruro sódico-borotrifluoruro eterato, un dialquilborano, 9-borabiciclo[3.3. 1] nonano (9-BBN) , e hidruro de aluminio y litio (LAH) . Adicionalmente en esta realización, el agente reductor es el complejo dimetilsulfuro-borano. Los disolventes para llevar a cabo el paso de reducción de los compuestos de fórmula II con un agente reductor, para dar compuestos de amino alcohol de la fórmula III, incluyen un disolvente orgánico. En esta realización, el disolvente orgánico incluye tolueno, tetrahidrofurano (THF) , dietil éter, diglima, dimetoxietano (DME) , o metil-t-butil-éter. Adicionalmente en esta realización el disolvente orgánico es tetrahidrofurano. El paso de la reducción de los compuestos de fórmula II con un agente reductor, para dar compuestos de amino alcohol de la fórmula III, se lleva a cabo habitualmente a un rango de temperatura comprendido aproximadamente entre -30 y 25 ºC. En esta realización, el rango de temperatura es inferior a aproximadamente 0 ºC. Adicionalmente en esta realización, el rango de temperatura está comprendido aproximadamente entre -20 y -5 ºC.

En una realización de la presente invención, en el paso de la cloración de los compuestos de fórmula III, con un agente clorante, para dar compuestos de cloro de la fórmula IV, el agente clorante puede ser seleccionado entre cloruro de tionilo, SO2CI2, y Ph3P/CCl4. Adicionalmente en esta realización el agente clorante es el cloruro de tionilo. Los disolventes para llevar a cabo el paso de cloración de los compuestos de fórmula III con un agente clorante, para dar compuestos de cloro de la fórmula IV, incluyen un disolvente orgánico. En esta realización, el disolvente orgánico incluye tolueno, tetrahidrofurano (THF) , dietil éter, diglima, dimetoxietano (DME) , metil-t-butiléter, acetato de etilo, acetato de isopropilo o N-metilpirrolidona. Adicionalmente en esta realización, el disolvente orgánico incluye tetrahidrofurano, dimetoxietano y acetato de isopropilo. El paso de la cloración de los compuestos de fórmula III con un agente clorante, para dar compuestos de cloro de la fórmula IV, se lleva a cabo habitualmente a un rango de temperatura comprendido entre aproximadamente 0 y 40 ºC. En esta realización, el rango de temperatura es inferior a aproximadamente 0 ºC. Adicionalmente en esta realización, el rango de temperatura es de aproximadamente 25 ºC.

En una realización de la presente invención, en el paso de la ciclodeshidratación de los compuestos de la fórmula IV con una base para dar el compuesto de fórmula I, la base puede ser seleccionada entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, EC3N, i-Pr2NEt, DABCO, DBU, u otras bases aminas. Adicionalmente en esta realización la base es hidróxido sódico. Los disolventes para llevar a cabo el paso de la ciclodeshidratación de los compuestos de la... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo: contacto de 3, 4-diclorofenilacetonitriIo y (S) -epiclorhidrina de la fórmula:

en presencia de una base, para dar compuestos de ciclopropilo de la fórmula II:

seguido de la reducción de compuestos de fórmula II con un agente reductor para dar compuestos de amino alcohol de la fórmula III:

seguido de la cloración de los compuestos de fórmula III con un agente clorante, para dar compuestos de cloro 15 de la fórmula IV:

seguido de la ciclodeshidratación de los compuestos de la fórmula IV con una base, para dar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo ciclodeshidratación del compuesto de la fórmula IV:

con una base para dar el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El proceso de la Reivindicación 1, donde en el paso del contacto de 3, 4-diclorofenilacetonitrilo y (S) epiclorhidrina en presencia de una base, para dar compuestos de ciclopropilo de la fórmula II, la base se selecciona entre hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) , hexametildisilazida de litio (LiHMDS) , t-butóxido de potasio, t-pentóxido de potasio, amilato de potasio,

diisopropilamida de litio (LDA) , tetrametilpiperidida de litio (LiTMP) , sec-butil litio y tert-butil litio.

4. El proceso de la Reivindicación 3, donde la base se selecciona de entre hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) y hexametildisilazida de litio (LiHMDS) .

5. El proceso de la Reivindicación 4, donde la base es hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) .

6. El proceso de la Reivindicación 1, donde en el paso de la reducción de los compuestos de la fórmula II

con un agente reductor, para dar compuestos de amino alcohol de la fórmula III, el agente reductor se selecciona de entre el complejo dimetilsulfuro-borano, el complejo tetrahidrofurano-borano, borohidruro sódico-borotrifluoruro etearato, un dialquilborano, 9-borabiciclo[3.3.1 ]-nonano (9-BBN) , e hidruro de litio y aluminio (LAH) .

7. El proceso de la Reivindicación 6, donde el agente reductor es el complejo dimetilsulfuro-borano.

8. El proceso de la Reivindicación 1, donde en el paso de cloración de los compuestos de fórmula III, con un agente clorante, para dar compuestos de cloro de la fórmula IV, el agente clorante se selecciona de entre cloruro de tionilo, SO2CI2, y Ph3P/CCl4.

9. El proceso de la Reivindicación 8, donde el agente clorante es tionil cloruro.

10. El proceso de la Reivindicación 1, donde en el paso de la ciclodeshidratación de los compuestos de la fórmula IV con una base, para dar el compuesto de fórmula I, la base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, carbonato sódico, Et3N, i-Pr2NEt, DABCO y DBU.

11. El proceso de la Reivindicación 10, donde la base es hidróxido sódico.

12. El proceso de la Reivindicación 1, donde los pasos son llevados a cabo secuencialmente sin aislamiento de los compuestos intermedios.

13. Un compuesto que se selecciona del grupo formado por:

o una sal del mismo.