PROCESO DE SÍNTESIS DE ARILOXIDIAMINOPIRIMIDINAS.

Esta invención se refiere a un proceso para la obtención de compuestos que son útiles p.ej. para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores purinérgicos P2X y, más en particular, a un proceso para la obtención de los antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 utilizables para el tratamiento de enfermedades, estados patológicos y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, respiratorios o asociados con dolor. La vejiga de la orina realiza dos funciones fisiológicas importantes: el almacenado y el vaciado de la orina. Estos procesos implican dos pasos importantes: (1) la vejiga se va llenando progresivamente, hasta que la tensión en sus paredes supera el valor umbral; y (2) surge un reflejo nervioso, llamado reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si esto no se realiza, provoca por lo menos un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de la micción es un reflejo autónomo de la médula espinal, puede también inhibirse o mediarse en centros del cerebro o de la corteza cerebral. Las purinas, que actúan a través de receptores extracelulares de purina, intervienen en ello, dado que desempeñan un gran número de roles fisiológicos y patológicos (véase Burnstock, Drug Dev. Res. 28, 195-206, 1993). El ATP y en menor grado la adenosina pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoras, provocando un dolor intenso y un aumento acusado de las descargas nerviosas sensoras. En base a su estructura molecular, a sus mecanismos de transducción y a la caracterización farmacológica, los receptores del ATP se han clasificado dentro de dos grupos principales, los receptores de purina P2Y y P2X. El grupo de purinorreceptores P2Y está formado por receptores asociados a la proteína G, mientras que los purinorreceptores de P2X son un grupo de canales catiónicos controlados por el ATP. Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular los receptores de P2X, forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta el presente se han clonado los cDNA de varios subtipos de receptores de P2X, incluidos seis receptores homoméricos: P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteroméricos: P2X2/3, P2X4/6, P2X1/5 (véase, p.ej. Chen y col., Nature 377, 428-431, 1995; Lewis y col., Nature 377, 432-435, 1995; y Burnstock, Neuropharmacol. 36, 1127-1139, 1997). Se ha descrito también la estructura y el mapeo cromosómico de la subunidad de receptor de P2X3 genómico de ratón (Souslova y col., Gene 195, 101-111, 1997). Es necesaria la co-expresión in vitro de las subunidades de receptores de P2X2 y P2X3 para producir corrientes controladas por el ATP provistas de las propiedades observadas en algunas neuronas sensoras (Lewis y col., Nature 377, 432-435, 1995). Se han encontrado subunidades de receptores de P2X en aferentes del urotelio de la vejiga de roedores y de humanos. Existen datos que sugieren que el ATP puede liberarse en las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Burnstock, J. Anatomy 194, 335-342, 1999; y Ferguson y col., J. Physiol. 505, 503-511, 1997). El ATP liberado de esta manera puede desempeñar un papel en el acarreo de información hasta las neuronas sensoras ubicadas en los componentes subepiteliales, p.ej. la lámina suburotelial propia (Namasivayam y col., BJU Intl. 84, 854-860, 1999). Se han estudiado los receptores de P2X en un gran número de neuronas, incluidas las neuronas sensoras, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong y col., Br. J. Pharmacol. 125, 771-781, 1998). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan en la neurotransmisión aferente desde la vejiga y que los moduladores de los receptores de P2X son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos de la vejiga y otros trastornos y estados patológicos del tracto genitourinario. Los conocimientos más recientes sugieren también que el ATP endógeno y los receptores purinérgicos desempeñan un papel en las respuestas nociceptivas en los ratones (Tsuda y col., Br. J. Pharmacol. 128, 1497-1504, 1999). Se ha observado que la activación de los receptores de P2X inducida por el ATP en los terminales nerviosos de ganglios radiculares dorsales de la médula espinal estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave que interviene en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389, 749-753, 1997). Se han identificado receptores de P2X3 en neuronas nociceptivas de la pulpa dental (Cook y col., Nature 387, 505-508, 1997). El ATP liberado en células dañadas puede provocar, pues, dolor mediante la activación de los receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en los terminales nerviosos sensores nociceptivos. Esto es consistente con la inducción de dolor mediante el ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo base de ampolla humana (Bleehen, Br. J. Pharmacol. 62, 573-577, 1978). Se ha observado en modelos animales que los antagonistas de P2X son analgésicos (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 350, 618-625, 1994). Estos datos sugieren que la P2X2 y la P2X3 intervienen en la nocicepción y que los moduladores de los receptores de la P2X son potencialmente útiles como analgésicos. Otros investigadores han demostrado que los receptores de P2X3 se expresan en el colon humano y se expresan en niveles más elevados en un colon inflamado que en un colon normal (Y. Yiangou y col., Neurogastroenterol. Mot. 13, 365-69, 2001). Otros investigadores han observado la intervención del receptor de P2X3 en la detección de la distensión o de la presión intraluminal del intestino y del inicio de las contracciones reflejas (X. Bian y col., J. Physiol. 551.1, 309-22, 2003) y la han relacionado con la colitis (G. Wynn y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 287, G647-57, 2004); Inge Brouns y col. (Am. J. Respir. Cell. Molec. Biol. 23, 52-61, 2000) han encontrado que los receptores de P2X3 se expresan en cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEB), relacionando al receptor con la 2 E06778311 29-12-2011   transmisión de dolor en el pulmón. En fechas más recientes, otros investigadores han observado la intervención de receptores de P2X2 y P2X3 en la detección de pO2 de los NEB pulmonares (Rong y col., J. Neurosci. 23(36), 11315- 21, 2003). En WO 00/63183 se describe un proceso de obtención de pirimidinas sustituidas. Roth y col. (J. Med. Chem. 30, 348-356, 1987) describen 2,4-diamino-5-bencilpirimidinas como agentes antibacterianos. Hubig y col. (J. Org. Chem. 59, 6233-6244, 1994) describen radicales catiónicos como compuestos intermedios de la halogenación aromática con monocloruro de yodo. Oberlaender y col. (J. Med. Chem. 38, 3593-3601, 1995) describen el efecto de un sustituyente 4-alquilo quiral en anfetaminas alucinógenas. En WO 2005/095359 se describen diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3. Existe, pues, demanda de métodos de obtención de compuestos que sean moduladores eficaces de receptores de P2X, incluyendo a los receptores de P2X3 y P2X2/3. La invención proporciona un método de obtención de un compuesto de la fórmula I en la que: R 1 , R 2 y R 3 con independencia entre sí son: hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; amino; halógeno; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; (CH2)m-(Z)n-(CO)-R f o -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR g )n-R f , en las que m y n con independencia entre sí son el número 0 ó 1, Z es O o NR g , R f es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo, y cada R g es con independencia hidrógeno o alquilo; el método consiste en: (a) tratar un compuesto de la fórmula p con el reactivo de Bredereck, para formar un compuesto aminal q1 3 E06778311 29-12-2011   en el que R 4 es alquilo; (b) hacer reaccionar el compuesto q1 con un reactivo anilina para generar el compuesto anilina-enamina r (c) tratar el compuesto de la fórmula r con un reactivo guanidina, o poner en contacto una solución de un compuesto de la fórmula r en un disolvente aprótico polar, con una sal guanidina, para obtener el compuesto de la fórmula I. Este método es útil para obtener los compuestos que son moduladores eficaces de los receptores de P2X3 y P2X2/3. Se describen también compuestos útiles como compuestos intermedios de los métodos de la invención. La presente invención proporciona un método que permite obtener un rendimiento elevado, que requiere pocos pasos de reacción, que reduce la necesidad de aislar los compuestos intermedios y que reduce la cantidad de disolventes residuales. A menos que se indique lo contrario, los términos siguientes empleados en esta solicitud, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen... [Seguir leyendo]

R 1 , R 2 y R 3 con independencia entre sí son: hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; amino; halógeno; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-R f o -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NR g )n-R f , en las que m y n con independencia entre sí son el número 0 ó 1; Z es O o NR g , R f es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo; y cada R g es con independencia hidrógeno o alquilo; dicho método consiste en: (a) tratar un compuesto de la fórmula p con el reactivo de Bredereck, para formar un compuesto aminal q1 en el que R 4 es alquilo; (b) hacer reaccionar el compuesto q1 con un reactivo anilina para generar el compuesto anilina-enamina r E06778311 29-12-2011 (c) tratar el compuesto de la fórmula r con un reactivo guanidina, o poner en contacto una solución de un compuesto de la fórmula r en un disolvente aprótico polar, con una sal guanidina, para obtener el compuesto de la fórmula I. 27