Procedimientos y composiciones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

Uso de un polipéptido para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el síndrome del intestino irritable o estreñimiento,

en el que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu.

Procedimientos y composiciones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales CAMPO TECNICO [0001] Esta divulgacion se refiere a procedimientos y composiciones para tratar trastornos gastrointestinales, obesidad, insuficiencia cardiaca congestiva, hiperplasia prostatica benigna y otros trastornos. ANTECEDENTES [0002] El sindrome del intestino irritable (SII) es un trastorno cronico comun del intestino que afecta a de 20 a 60 millones de individuos en EE.UU. solo (Lehman Brothers, Global Healthcare-Irritable Bowel Syndrome Industr y Update, septiembre de 1999) . El SII es el trastorno mas comun diagnosticado por gastroenterologos (28% de los pacientes examinados) y representa el 12% de las visitas a medicos de atencion primaria (Camilleri 2001 Gastroenterology 120:652-668) . En EE.UU., el impacto economico del SII se estima en 25 billones de $ anualmente, por los costes directos de uso de asistencia sanitaria y los costes indirectos de absentismo laboral (Talley 1995 Gastroenterology 109:1736-1741) . Los pacientes con SII tienen tres veces mas absentismo laboral e informan una calidad de vida reducida. Las personas que lo padecen pueden ser incapaces o reticentes a asistir a eventos sociales, mantener un empleo o viajar incluso distancias cortas (Drossman 1993 Dig Dis Sci 38:1569-1580) . Hay una tremenda necesidad medica sin cumplir en esta poblacion ya que existen pocas opciones de prescripcion para tratar el SII. [0003] Los pacientes con SII padecen dolor abdominal y un ritmo intestinal alterado. Se han definido tres subgrupos de pacientes con SII basandose en el habito intestinal predominante: con estrefimiento predominante (SII-E) , con diarrea predominante (SII-D) o alternante entre los dos (SII-A) . El calculo aproximado de individuos que padecen SII-E oscila del 20-50% de los pacientes con SII con el 30% frecuentemente citado. A diferencia de los otros dos subgrupos que tienen una relacion de sexo similar, el SII-E es mas comun en mujeres (relacion de 3:1) (Talley y col. 1995 Am J Epidemiol 142:76-83) . [0004] La definicion y los criterios de diagnostico para SII se han formalizado en los "Criterios de Roma" (Drossman y col. 1999 Gut 45:Suppl II:1-81) , que son bien aceptado en la practica clinica. Sin embargo, la complejidad de los sintomas no se ha explicado por anomalias anatomicas o cambios metabolicos. Esto ha conducido a la clasificacion del SII en trastorno GI funcional, que se diagnostica basandose en los criterios de Roma y la evaluacion limitada para excluir enfermedad organica (Ringel y col. 2001 Annu Rev Med 52: 319-338) . El SII se considera que es un trastorno "biopsicosocial" resultante de una combinacion de tres mecanismos interactuantes: motilidad intestinal alterada, un aumento de la sensibilidad del intestino o colon a estimulos dolorosos (sensibilidad visceral) y factores psicosociales (Camilleri 2001 Gastroenterology 120:652-668) . Recientemente ha habido un aumento de pruebas de una funcion de la inflamacion en la etiologia de SII. Los informes indican que los subconjuntos de pacientes con SII tienen aumentos pequefos, pero significativos, en celulas inflamatorias colonicas y mastocitos, aumento de oxido nitrico (NO) y oxido nitrico sintasa inducible (iNOS) y expresion alterada de citocinas inflamatorias (revisado por Talley 2000, Medscape Coverage of DDW Week) . [0005] Una revision del sindrome del intestino irritable se facilita por Drossman y col. (Gastroenterology, 2002, 123, 2108-2131) . [0006] El documento WO 02/078683 desvela agonistas peptidicos del receptor de guanilato ciclasa que se ensefa que son utiles en el tratamiento de inflamacion de tejido y carcinogenesis. RESUMEN DE LA INVENCION [0007] La presente invencion proporciona un polipeptido para su uso en el tratamiento de sindrome del intestino irritable o estrefimiento, en el que el polipeptido comprende la secuencia de aminoacidos Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu. [0008] Mas generalmente, la presente divulgacion caracteriza composiciones y procedimientos relacionados para tratar SII y otros trastornos y afecciones gastrointestinales, por ejemplo, trastornos de motilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad por reflujo gastroesofagico (ERGE) , reflujo duodenogastrico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino, pirosis funcional, dispepsia (incluyendo dispepsia funcional o dispepsia no ulcerosa) , gastroparesia, pseudo-obstruccion intestinal cronica (o pseudoobstruccion colonica) , y trastornos y afecciones asociadas a estrefimiento, por ejemplo, estrefimiento asociado al uso de analgesicos de opiaceos, estrefimiento posquirurgico y estrefimiento asociado a trastornos neuropaticos, ademas de otras afecciones y trastornos. Las composiciones caracterizan peptidos que activan el receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) .

La presente divulgacion tambien caracteriza composiciones y procedimientos relacionados para tratar obesidad, insuficiencia cardiaca congestiva e hiperplasia prostatica benigna (HPB) .

Sin desear quedar ligado a teoria particular alguna, en el caso del SII y otros trastornos gastrointestinales, los peptidos son utiles debido a que pueden aumentar la motilidad gastrointestinal. Sin desear quedar ligado a teoria particular alguna, en el caso del SII y otros trastornos gastrointestinales, los peptidos son utiles, en parte, debido a que pueden disminuir la inflamacion.

Sin desear quedar ligado a teoria particular alguna, en el caso del SII y otros trastornos gastrointestinales, los peptidos tambien son utiles debido a que pueden disminuir el dolor gastrointestinal o dolor visceral.

La presente divulgacion caracteriza composiciones farmaceuticas que comprenden ciertos peptidos que pueden activar el receptor de guanilato-ciclasa C (GC-C) . Dentro de la divulgacion estan composiciones farmaceuticas que comprenden un peptido de la divulgacion, ademas de composiciones de combinacion que comprenden un peptido de la divulgacion y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, por ejemplo, un agente para tratar estrefimiento (por ejemplo, un activador de canales de cloruro tal como SPI-0211; Sucampo Pharmaceuticals, Inc.; Bethesda, MD; o un laxante tal como MiraLax; Braintree Laboratories, Braintree MA) o algun otro trastorno gastrointestinal. Ejemplos de agentes terapeuticos adicionales incluyen: agentes reductores acidos tales como inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantorazol y rabeprazol) , bloqueantes de receptores de H2 (por ejemplo, cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina) , agentes pro-motilidad tales como agonistas de motilina (por ejemplo, GM-611 o fumarato de mitemcinal) , agonistas de receptores de 5HT (por ejemplo, agonistas de receptores de 5HT4 tales como Zelnorm®; y agonistas de receptores de 5HT3 tales como MKC-733) , antagonistas de receptores de 5HT (por ejemplo, antagonistas de receptores de 5HT1, 5HT2, 5HT3 (por ejemplo, alosetron) o 5HT4) , agonistas de receptores muscarinicos, agentes antiinflamatorios, antiespasmodicos, antidepresivos, agentes analgesicos de accion central tales como agonistas de receptores de opioides, antagonistas de receptores de opioides (por ejemplo, naltrexona) , agentes para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (por ejemplo, Traficet-ENT (ChemoCentr y x, Inc.; San Carlos, CA) ) , agentes que tratan dolor gastrointestinal o visceral, e inhibidores de GMPc fosfodiesterasa (por ejemplo, motapizona, zaprinast y sulindac sulfona) . Los peptidos de la divulgacion tambien pueden usarse en combinacion con agentes tales como tianeptina (Stablon®) y otros agentes descritos en el documento U.S. 6.683.072, ester de eter nonaetilenglicolmetilico de acido (E) -4 (1, 3bis (ciclohexilmetil) -1, 2, 34, -tetrahidro-2, 6-diono-9H-purin-8-il) cinamico y compuestos relacionados descritos en el documento WO 02/067942. Los peptidos tambien pueden usarse en combinacion con tratamientos que conllevan la administracion de microorganismos utiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como SII. Probactrix® (The BioBalance Corporation; New York, NY) es un ejemplo de una formulacion que contiene microorganismos utiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Los peptidos tambien pueden usarse en combinacion con purgantes que extraen liquidos del intestino (por ejemplo, Visicol®, una combinacion de fosfato de sodio monobasico monohidratado y fosfato de sodio dibasico anhidro) .

Ademas, las composiciones farmaceuticas pueden incluir uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en: bloqueantes de canales de Ca (por ejemplo, ziconotida) , antagonistas de receptores de 5HT completos o parciales (por ejemplo, antagonistas de receptores... [Seguir leyendo]

1. Uso de un polipeptido para la preparacion de una composicion farmaceutica para tratar el sindrome

del intestino irritable o estrefimiento, en el que el polipeptido comprende la secuencia de aminoacidos Asn Asp Glu 5 Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu.

2. El uso de la reivindicacion 1, en el que dicho sindrome del intestino irritable es sindrome del intestino irritable con estrefimiento predominante o sindrome del intestino irritable alternante.

10 3. El uso de la reivindicacion 1, en el que dicho estrefimiento es estrefimiento funcional, estrefimiento de transito lento, estrefimiento posquirurgico o estrefimiento debido al uso de analgesicos de opiaceos.

4. El uso de la reivindicacion 1, en el que el polipeptido consiste en secuencias de aminoacidos.

15 5. El uso de la reivindicacion 4, en el que dicho sindrome del intestino irritable es sindrome del intestino irritable con estrefimiento predominante o sindrome del intestino irritable alternante.

6. El uso de la reivindicacion 4, en el que dicho estrefimiento es estrefimiento funcional, estrefimiento

de transito lento, estrefimiento posquirurgico o estrefimiento debido al uso de analgesicos de opiaceos. 20

7. Un polipeptido para su uso en el tratamiento del sindrome del intestino irritable o estrefimiento, en el que el polipeptido comprende la secuencia de aminoacidos Asn Asp Glu Cys Glu Leu Cys Val Asn Val Ala Cys Thr Gly Cys Leu.