Composición farmacéutica que comprende: (a) un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; (ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y (ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; (b) un agente seleccionado de entre: (i) un inhibidor de bomba de protones; (ii) un agonista de receptor de H2; (iii) un antagonista de receptor de opioides; y (iv) un agonista de receptor de opioides; y (c) un portador farmacéuticamente aceptable

CAMPO TÉCNICO

La presente exposición se refiere a procedimientos y composiciones para el tratamiento de varios trastornos, incluyendo los trastornos gastrointestinales, la insuficiencia cardiaca congestiva y la hiperplasia prostática benigna.

ANTECEDENTES

El síndrome del intestino irritable (IBS) es un trastorno crónico frecuente del intestino que afecta de 20 a 60 millones de personas solo en los Estados Unidos (Lehman Brothers, Global Healthcare-Irritable bowel syndrome industry update, Septiembre de 1999). El IBS es el trastorno más frecuente diagnosticado por los gastroenterólogos (28% de pacientes examinados) y totaliza el 12% de las visitas a los médicos de primeros auxilios (Camilleri 2001, Gastroenterology 120:652-668). En los Estados Unidos, el impacto económico del IBS se estima en 25 miles de millones de dólares al año, por los costes directos de la utilización de la atención sanitaria y los costes indirectos del absentismo en el trabajo (Talley 1995, Gastroenterology 109:1736-1741). Los pacientes con IBS tienen tres veces más absentismo laboral y presentan una calidad de vida reducida. Los pacientes pueden ser incapaces o estar poco dispuestos a asistir a acontecimientos sociales, al mantenimiento del empleo o a viajar incluso trayectos cortos (Drossman 1993, Dig. Dis. Sci. 38:1569-1580). Existe una tremenda necesidad sanitaria inadecuada en esta población ya que existen pocas opciones de prescripción para tratar el IBS.

Los pacientes con IBS padecen dolor abdominal y un tipo de intestino alterado. Se han definido tres subgrupos de pacientes de IBS basándose en el hábito predominante del intestino: estreñimiento predominante (c-IBS), diarrea predominante (d-IBS) o alternancia entre los dos (a-IBS). Las estimaciones de individuos que padecen de c-IBS oscilan entre el 20 y el 50% de los pacientes de IBS con 30% citado frecuentemente. En cambio los otros dos subgrupos que presentan una relación de género similar, c-IBS es más frecuente en mujeres (proporción de 3:1) (Talley et al. 1995, Am. J. Epidemiol. 142:76-83).

La definición y criterios de diagnóstico para IBS se han formalizado en los “criterios de Roma” (Drossman et al. 1999, Gut 45:supl. II: 1-81), que son muy aceptados en la práctica clínica. Sin embargo, la complejidad de los síntomas no ha sido explicada por anomalías anatómicas o cambios metabólicos. Esto ha conducido a la clasificación del IBS como un trastorno GI funcional, que se diagnostica basándose en los criterios de Roma y la evaluación limitada para excluir la enfermedad orgánica (Ringel et al. 2001, Annu. Rev. Med. 52:319-338). IBS se considera que es un trastorno “biopsicosocial” que procede de una combinación de tres mecanismos de interacción: motilidad alterada del intestino, un aumento de sensibilidad del intestino o colon a los estímulos del dolor (sensibilidad visceral) y factores psicosociales (Camilleri 2001, Gastroenterology 120:652-668). Recientemente, han aumentado las pruebas de la función de la inflamación en la etiología del IBS. Los informes indican que los subconjuntos de pacientes de IBS presentan pequeños pero significativos aumentos en la inflamación del colon y mastocitos, aumento del óxido nítrico (NO) inducible y sintasa (iNOS) y expresión alterada de las citocinas inflamatorias (estudiadas por Talley 2000, Medscape Coverage of DDW week).

SUMARIO

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:

(a) un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y

(iii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(b) un agente seleccionado de entre:

(i) un inhibidor de bomba de protones;

(ii) un agonista del receptor de H2;

(iii) un antagonista del receptor de opioides; y

(iv) un agonista del receptor de opioides; y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable.

Otros aspectos y formas de realización de la invención, que comprenden los procedimientos para la producción de los polipéptidos mencionados anteriormente, se exponen en las reivindicaciones adjuntas.

Más generalmente, la presente exposición presenta las composiciones y los procedimientos relacionados para el tratamiento del IBS y otros trastornos y afecciones gastrointestinales, por ejemplo, unos trastornos de motilidad gastrointestinal, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad intestinal inflamatoria, pirosis funcional, dispepsia (que incluye la dispepsia funcional o la dispepsia no ulcerosa), gastroparesia, pseudoobstrucción intestinal crónica (o pseudo-obstrucción del colon) y trastornos y afecciones asociados al estreñimiento, por ejemplo, estreñimiento asociado a la utilización de opioides destructores del dolor, estreñimiento posquirúrgico y estreñimiento asociado a trastornos neuropáticos así como otras afecciones y trastornos. Las composiciones presentan péptidos que activan el receptor de la guanilato ciclasa C (GC-C).

La presente exposición presenta asimismo las composiciones y los procedimientos relacionados para el tratamiento de la obesidad, la insufiencia cardiaca congestiva y la hiperplasia benigna de próstata (BPH).

Sin vincularse a ninguna teoría en particular, en el caso del IBS y otros trastornos gastrointestinales los péptidos resultan útiles debido a que pueden incrementar la motilidad gastrointestinal.

Sin vincularse a ninguna teoría en particular, en el caso del IBS y otros trastornos gastrointestinales los péptidos resultan útiles, en parte, debido a que pueden disminuir la inflamación.

Sin vincularse a ninguna teoría en particular, en el caso del IBS y otros trastornos gastrointestinales los péptidos resultan asimismo útiles debido a que pueden disminuir el dolor gastrointestinal o el dolor visceral.

La presente exposición presenta composiciones farmacéuticas que comprenden determinados péptidos que pueden activar el receptor de la guanilato ciclasa C (GC-C). En la exposición están comprendidas las composiciones farmacéuticas que comprenden un péptido de la exposición así como composiciones de combinación que comprenden un péptido de la exposición y un segundo agente terapéutico, por ejemplo un agente para tratar el estreñimiento (por ejemplo SPI-0211; Sucampo Pharmaceuticals, Inc.; Bethesda, MD) o algún otro trastorno gastrointestinal. Ejemplos del segundo agente terapéutico incluyen: los agentes reductores ácidos tales como los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores del receptor H2, los agentes de pro-motilidad tales como los agonistas del receptor 5HT (por ejemplo Zelnorm®), agentes antiinflamatorios, agentes antiespasmódicos, antidepresivos, agentes analgésicos que actúan centralmente tales como los agonistas de receptores opioides, los antagonistas de receptores opioides, los agentes para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa (por ejemplo, Traficet-ENTM (ChemoCentryx, Inc.; San Carlos, CA)), agentes que tratan el dolor gastrointestinal o visceral e inhibidores de cGMP fosfodiesterasa (motapizona, zaprinast y suldinac sulfona). Así, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un agente analgésico seleccionado de entre el grupo constituido por: bloqueadores del canal del Ca (por ejemplo, ziconotida), antagonistas del receptor 5HT (por ejemplo, antagonistas del receptor 5HT3, 5HT4 y 5HT1), antagonistas del receptor opioide (por ejemplo, loperamida, fedotozina, fentanilo, naloxona, naltrexona, metil nalozona, nalmefeno, cipridima, beta funaltrexamina, naloxonazina, naltrindol, norbinaltorfimina, morfina, difeniloxilato, pentapéptido de encefalina y trimebutina), antagonistas del receptor NK1 (por ejemplo, ezlopitant y SR-14033), agonistas del receptor CCK (por ejemplo, loxiglumida), antagonistas del receptor NK1, antagonistas del receptor NK3 (por ejemplo, talnetant, osanetant (SR-142801)), inhibidores de la reabsorción de norepinefrina-serotonina (NSRI; por ejemplo, milnaciprán), antagonistas del receptor vanilloide y canabinoide (por ejemplo, arvanilo), sialorfina, péptidos relacionados con sialorfina que comprenden la secuencia de aminoácidos QHNPR (SEC....

Reivindicaciones

1. Composición farmacéutica que comprende:

(a) un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(b) un agente seleccionado de entre:

(i) un inhibidor de bomba de protones;

(ii) un agonista de receptor de H2;

(iii) un antagonista de receptor de opioides; y

(iv) un agonista de receptor de opioides; y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agonista de receptor de opioides es el fentanilo o la morfina.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido está esencialmente constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido está constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido está esencialmente constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido está constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido está esencialmente constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polipéptido está constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

12. Procedimiento para la producción de un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y

(iii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

comprendiendo el procedimiento:

(a) sintetizar químicamente el polipéptido; y

(b) purificar el polipéptido sintetizado químicamente.

13. Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica que comprende un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y

(iii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; comprendiendo el procedimiento:

(a) sintetizar químicamente el polipéptido;

(b) purificar el polipéptido sintetizado químicamente; y

(c) mezclar el polipéptido purificado con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Procedimiento para la producción de un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y

(iii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; comprendiendo el procedimiento:

(a) proporcionar una célula que aloja una molécula de ácido nucleico que codifica el polipéptido;

(b) cultivar la célula en condiciones en las que el polipéptido es expresado; y

(c) aislar el polipéptido expresado.

15. Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica que comprende un polipéptido seleccionado de entre:

(i) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

(ii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr; y

(iii) un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos:

Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr;

comprendiendo el procedimiento:

(a) proporcionar una célula que aloja una molécula de ácido nucleico que codifica el polipéptido;

(b) cultivar la célula en condiciones en las que el polipéptido es expresado;

(c) aislar el polipéptido expresado; y

(d) mezclar el polipéptido aislado con un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido está esencialmente constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido está constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Phe Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido está esencialmente constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido está constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. .

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido está esencialmente constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el polipéptido está constituido por la secuencia de aminoácidos: Cys Cys Glu Trp Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr.

25. Péptido purificado que comprende la secuencia de aminoácidos (I): Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21, en la que: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 es Asn Ser Ser Asn Tyr o no se encuentra o Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 no se encuentra.

26. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa5 es Asn, Trp, Tyr, Asp, o Phe.

27. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa5 es Thr o Ile.

28. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa5 es Tyr, Asp o Trp.

29. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa8 es Glu, Asp, Gln, Gly o Pro.

30. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa8 es Leu, Ile, Val, Ala, Lys, Arg, Trp, Tyr o Phe.

31. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa9 es Leu, Ile, Val, Lys, Arg, Trp, Tyr o Phe.

32. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa12 es Asn,Tyr, Asp o Ala.

33. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa13 es Asn, Tyr, Asp o Ala.

34. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa14 es Ala, Leu, Ser, Gly, Val, Glu, Gln, Ile, Leu, Lys, Arg, o Asp.

35. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa16 es Thr, Ala, Asn, Lys, Arg, o Trp.

5

36. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa17 es Gly, Pro o Ala.

37. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa19 es Trp, Tyr, Phe, 10 Asn o Leu.

38. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa19 es Lys o Arg. 15

39. Péptido purificado según la reivindicación 25, en el que Xaa20 Xaa21 es AspPhe o Xaa20 es Asn o Gly y Xaa21 no se encuentra.

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