Procedimiento y compuestos intermedios útiles en la preparación de estatinas y en particular rosuvastatina.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (2)

hidroxilando un compuesto de fórmula (1) :

en la que Y representa un grupo halógeno, preferiblemente Cl o Br; P1 representa hidrógeno o un grupo protector, y W representa =O o -OP2, en el que P2 representa hidrógeno o un grupo protector.

Procedimiento y compuestos intermedios útiles en la preparación de estatinas y en particular rosuvastatina.

La presente invención se refiere a un procedimiento y a compuestos intermedios útiles en la preparación de estatinas, en particular de rosuvastatina. Se describe un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (7) :

en la que R1 representa un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo isopropilo; R2 representa un grupo arilo, preferiblemente un grupo 4-fluorofenilo;

R3 representa hidrógeno, un grupo protector o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo metilo; y R4 representa hidrógeno, un grupo protector o un grupo SO2R5 en el que R5 es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo metilo.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento que comprende 15 a) hidroxilar un compuesto de fórmula (1) :

en la que Y representa un grupo halógeno, preferiblemente Cl o Br; P1 representa hidrógeno o un grupo protector, y W representa =O o -OP2, en el que P2 representa hidrógeno o un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (2) :

b) oxidar el compuesto de fórmula (2) obtenido en la etapa a, para dar un compuesto de fórmula (3) :

También se describen: c) el acoplamiento del compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4) :

en la que R3 representa un grupo protector o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo metilo; R4 representa un grupo protector o un grupo SO2R5 en el que R5 es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo metilo; y R6 representa (PR7R8) +X-o P (=O) R7R8 en la que X es un anión y R7 y R8 cada uno independientemente es un grupo alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi, preferiblemente un grupo fenilo, para dar un compuesto de fórmula (5) :

en la que R3 representa un grupo protector o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo metilo; y R4 representa un grupo protector o un grupo SO2R5 en el que R5 es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C1-6, y preferiblemente un grupo metilo, d) cuando W representa -OP2, la eliminación de cualquier grupo protector P2 y oxidación del compuesto de fórmula (5) para dar un compuesto de fórmula (6) :

y e) someter el compuesto de fórmula (5) cuando W representa =O, o el compuesto de fórmula (6) , a una apertura de anillo, eliminar cualquier grupo protector P1, y opcionalmente eliminar cualquier grupo protector adicional para dar un compuesto de fórmula (7) .

En la etapa (e) , cualquier grupo protector P1 y cualquier grupo protector adicional, se pueden eliminar individualmente o juntos, y antes de la apertura de anillo, durante la apertura de anillo o después de la apertura de anillo de los compuestos de fórmula (5) o (6) .

Preferiblemente, en las etapas (a) a (c) , W es OP2 para los compuestos de fórmula (1) , (2) y (3) .

Los grupos protectores que pueden estar representados por P1 y P2 incluyen grupos protectores de alcohol, ejemplos de los cuales son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos particulares incluyen grupos tetrahidropiranilo, bencilo y metilo, y opcionalmente variantes sustituidas de los mismos. Los sustituyentes se pueden usar ventajosamente para modificar la facilidad para introducir o eliminar el grupo protector. Los grupos protectores preferidos son grupos sililo, por ejemplo grupos triarilsililo y en especial trialquilsililo. Los ejemplos especialmente preferidos son grupos trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo.

Los grupos protectores que pueden estar representados por P1 y P2 pueden ser iguales o diferentes. Cuando los grupos protectores P1 y P2 son diferentes, esto puede permitir ventajosamente la eliminación selectiva de solo P1 o P2. Preferiblemente, cuando los grupos protectores P1 y P2 son diferentes, P1 es un grupo tetrahidropiranilo, bencilo o sililo, y P2 es un grupo metilo. Más preferiblemente, cuando los grupos protectores P1 y P2 son diferentes, P1 es un grupo bencilo o sililo y P2 es un grupo metilo.

Los grupos protectores que pueden estar representados por R3 y R4 incluyen grupos protectores de amina, ejemplos de los cuales son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos particulares incluyen grupos bencilo, carbamatos (tales como CBZ, Boc, Fmoc) , fosfato, tiofosfato, grupos sililo, y cuando R3 y R4 juntos son un solo grupo protector, un grupo imina.

La hidroxilación de los compuestos de fórmula (1) se puede lograr por métodos conocidos en la técnica para el desplazamiento de un grupo halógeno con una fuente de hidróxido. Preferiblemente, el procedimiento comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (1) con una fuente de hidróxido. Las fuentes de hidróxido incluyen sales de hidróxidos, en especial hidróxidos de amonio o de metal alcalino, en particular hidróxido de litio, sodio o potasio, y diferentes medios acuosos tales como agua en presencia de un medio básico tal como N-metilpirrolidinona, HMPA, Al2O3, CaCO3, Na2CO3, K2CO3 o KO2/18-corona-6, sales de plata tales como AgNO3 o Ag2O, u oxidantes tales como ácido perbenzoico. Un procedimiento particularmente preferido comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (1) con 5 equivalentes molares de KOH en presencia del disolvente dimetilsulfóxido, a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 50º C.

Alternativamente, la hidroxilación se puede lograr desplazando primero el halógeno con un grupo saliente tal como acetato, triflato o sulfato, opcionalmente en presencia de una sal de plata, y después desplazando el grupo saliente con una fuente de hidróxido. Un procedimiento particularmente preferido comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (1) con 3 equivalentes molares de NaOAc en presencia del disolvente dimetilformamida y cloruro de tetra-n-butilamonio a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 100º C, aislar el compuesto acetilo y ponerlo en contacto con carbonato potásico en presencia del disolvente metanol y a una temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 0º C.

La oxidación de los compuestos de fórmula (2) se puede lograr usando sistemas de oxidación conocidos en la materia para la oxidación de alcoholes, en especial los conocidos en la técnica para oxidar alcoholes primarios. Los ejemplos incluyen la oxidación con per y odinano de Dess-Martin, con bromo, oxidación de Swern o diferentes oxidaciones basadas en metal tal como el reactivo de Fetizon, reactivos basados en manganato, y reactivos basados en cromato tales como el reactivo de Collins. Se prefiere la oxidación de Swern. Cuando se usa la oxidación de Swern, las condiciones preferidas comprenden el uso de dimetilsulfóxido y cloruro de oxalilo o bromo en un disolvente tal como diclorometano o mezclas diclorometano/THF, a temperatura reducida, tal como de 0 a -100º C, preferiblemente de -50 a -80º C. Preferiblemente, los reactivos se añaden a temperatura reducida, tal como de -30 a -80º C, y después de que se hayan añadido todos los reactivos, la mezcla de reacción se deja calentar de 15 a 20º C.

Alternativamente, el compuesto de fórmula (3) se puede obtener directamente a partir de un compuesto de fórmula (1) , por ejemplo, por tratamiento con dimetilsulfóxido y un aceptor de ácido.

El acoplamiento del compuesto de fórmula (3) con el compuesto de fórmula (4) puede usar condiciones análogas a las dadas en el documento WO01/85702 para el correspondiente acoplamiento de un compuesto de fórmula (4) . Alternativamente, se pueden usar condiciones que comprenden calentar a reflujo los compuestos de fórmula (3) y (4) en un disolvente hidrocarburo, tal como tolueno o ciclohexano, o mezclas de los mismos, y después ponerlos en contacto con un ácido acuoso, tal como HCl acuoso.

Los grupos alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi que pueden estar representados por R7 y R8 incluyen grupos alquilo C1-6, tales como grupos metilo y etilo, grupos arilo C6-12, tales como fenilo, tolilo o naftilo, grupos alcoxi C1-6, tales como grupos etoxi, y grupos ariloxi C6-12 tales como grupos fenoxi.

Los aniones que pueden estar representados por X incluyen haluro.

R6 preferiblemente es P (=O) R7R8 en el que R7 y R8 cada uno independientemente es un grupo alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi, preferiblemente un grupo fenilo.

Cuando W representa OP2, el grupo protector se puede eliminar para formar un grupo hidroxi... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (2)

hidroxilando un compuesto de fórmula (1) :

en la que Y representa un grupo halógeno, preferiblemente Cl o Br; P1 representa hidrógeno o un grupo protector, y W representa =O o -OP2, en el que P2 representa hidrógeno o un grupo protector.

2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (3) :

(i) por hidroxilación de un compuesto de fórmula (1) :

en la que Y representa un grupo halógeno, preferiblemente Cl o Br; P1 representa hidrógeno o un grupo protector, y W representa =O o -OP2, en el que P2 representa hidrógeno o un grupo protector, para dar un compuesto de fórmula (2) :

; y (ii) oxidación de un compuesto de fórmula (2) .