Procedimiento y composiciones para tratar enfermedades hematológicas malignas.

Una sal de ácido orgánico del compuesto y/o sus tautómeros y solvatos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/011726.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY CALIFORNIA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEE, WILLIAM, A., TUMAS,DANIEL,B, RAY,ADRIAN,S, CHONG,Lee,S, REISER,Hans C, WATKINS,William J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07F9/6561 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.

PDF original: ES-2377467_T3.pdf

 

Procedimiento y composiciones para tratar enfermedades hematológicas malignas.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento y composiciones para tratar enfermedades hematológicas malignas Antecedentes de la invención Se ha demostrado que el ciclopropilPMEDAP N6 (“cpr-PMEDAP”) es efectivo en la producción de un efecto antiproliferativo e inductor de diferenciación en cultivos de células in vitro contra una variedad de líneas de células tumorales (Naessens et al., "Biochem. Pharmacol. 1999 Jul 15;58 (2) :311-23) . Sin embargo, cuando se emplearon el cpr-PMEDAP y otros compuestos de PMEDAP sustituidos en N6 en un modelo in vivo de enfermedad hematológica maligna de ratas endogámicas Sprague-Dawley (Valerianova et al. “Anticancer Res. mayo-junio de 2001; 21 (3B) :2057-64) , los autores concluyeron que los "fosfonatos de nucleósidos acíclicos sustituidos en la posición 6 del anillo de 2, 6-diaminopurina no parecen ser fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades hematológicas malignas” debido a su “alto grado de toxicidad”.

Se han divulgado diversos bis- y mono-ésteres amidato de aminoácido de cpr-PMEDAP (y su uso como agentes antiproliferativos) . Ver el documento WO 05/066189. El documento WO 02/08241 divulga un procedimiento para seleccionar profármacos análogos a nucleótido de metoxifosfonato que son útiles para tratar enfermedades hematológicas malignas con toxicidad reducida.

Las enfermedades hematológicas malignas se definen ampliamente como trastornos proliferativos de células sanguíneas y/o sus progenitores, en donde estas células proliferan fuera de control. Anatómicamente, las enfermedades hematológicas malignas se dividen en dos grupos principales: linfomas – masas malignas de células linfoides, principalmente pero no exclusivamente en ganglios linfáticos y leucemias – neoplasmas derivados típicamente de células linfoides y mieloides y que afectan principalmente la médula ósea y la sangre periférica. Los linfomas pueden subdividirse en la enfermedad de Hodgkin y en linfoma No Hodgkin (NHL) . El último grupo comprende varias entidades definidas que pueden distinguirse clínicamente (por ejemplo, linfoma agresivo, linfoma indolente) , histológicamente (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células de manto) o basado en el origen de la célula maligna (por ejemplo, linfocito B, linfocito T) . Las leucemias y enfermedades malignas relacionadas incluyen leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia linfocítica crónica (CLL) . Otras enfermedades hematológicas malignas incluyen las discrasias de células de plasma, incluyendo el mieloma múltiple, y los síndromes mielodisplásicos.

Aunque la introducción de agentes novedosos tales como el imatinib (Gleevec®) , bortezomib (Velcade®) y rituximab (Rituxin®) ha mejorado el resultado de muchas enfermedades hematológicas malignas, persiste una necesidad médica no cubierta de sustancias terapéuticas novedosas que sean eficaces. Por ejemplo, existe una necesidad médica no cubierta para pacientes que sufren de NHL refractarios al tratamiento o con recaída, dado que la incidencia de NHL ha aumentado sustancialmente en los Estados Unidos durante las últimas cinco décadas.

Las leucemias tienen menores cantidades de pacientes. Sin embargo, persiste una necesidad médica no cubierta, por ejemplo, para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda (AML) y de la leucemia linfocítica crónica (CLL) , como lo ilustran las bajas tasas de supervivencia de 5 años.

Existe la necesidad de agentes antimetabólicos multiespecíficos o ampliamente activos con una ventana terapéutica mejorada por encima de modalidades de tratamiento existentes, que puedan utilizarse ya sea como monoterapia independiente o en combinación con otros terapéuticos. La mayoría de los antimetabolitos interfieren con las enzimas involucradas en la síntesis de ADN, tal como las enzimas relacionadas con la biosíntesis de timidina o de purina, y/o están incorporados en ADN recientemente sintetizado. Los análogos de nucleobase, nucleósido y nucleótido son una clase importante de fármacos citotóxicos efectivos, y son ampliamente utilizados para el tratamiento de leucemias y linfomas. Algunos de estos agentes, 5-fluorouracilo, capecitabina y especialmente gemcitabina, también se utilizan para el tratamiento de tumores sólidos. Tres análogos de adenosina, fludarabina, cladribina y clofarabina se indican para CLL, leucemia de célula pilosa y ALL pediátrico, respectivamente. El análogo de purina, que es la pentostatina (2'-desoxicoformicina) , un inhibidor de adenosindesaminasa, tiene actividad clínica contra las enfermedades malignas linfoides. La nelarabina es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G, que es resistente al catabolismo mediante fosforilasa de nucleósido de purina y ha demostrado actividad contra enfermedades malignas de células T; entre los análogos de pirimidina, ha sido evaluada la citarabina (ara-C) ; ésta es activa en un número de enfermedades hematológicas malignas y es uno de los agentes utilizados en el tratamiento de leucemia mielógena aguda.

Sin embargo, las terapias existentes tienen limitaciones en relación a seguridad, eficacia y facilidad de uso, por ejemplo. No es poco común que los tratamientos sean inicialmente exitosos, y que luego las enfermedades hematológicas malignas reaparezcan frecuentemente con el tiempo.

Por lo tanto, persiste una necesidad de nucleósidos/nucleótidos novedosos con una ventana terapéutica mejorada y/o utilidad complementaria con respecto a los compuestos existentes en esta clase.

Los solicitantes buscaron un compuesto adecuado para el tratamiento de enfermedades hematológicas malignas con un valor de PK y carga mejorados, ventana terapéutica mejorada y/o menor resistencia a fármacos. En particular se deseaba identificar un compuesto que se concentre en células sanguíneas, en particular PBMC. Se esperaba que concentrar el compuesto en estas células objetivo ampliara la ventana terapéutica reduciendo la exposición de los otros tejidos del paciente al compuesto.

El documento WO 05/066189 divulga un compuesto que tiene la estructura 1:

La presente invención se refiere al compuesto 1. También se refiere al diastereómero del mismo, en el cual el aminoácido bis sustituido sobre el átomo de fósforo en un aminoácido L, así como también dicho diastereómero está sustancialmente libre de aminoácido D.

Hasta ahora, los compuestos de la formula 1 se han empleado como la base libre. Sin embargo, los solicitantes determinaron que la base libre no es comercialmente óptima para formulación en forma de dosis por ser higroscópica. Adecuadamente, los solicitantes buscaron una forma de compuesto 1 que pudiera facilitar el proceso de fabricación para formas de dosificación terapéuticas.

Sumario de la invención Los solicitantes descubrieron que la naturaleza del éster de alquilo en el grupo carboxilo del éster de aminoácido de la clase de compuestos de bisamidato cpr-PMEDAP es instrumental para la distribución preferencial del compuesto en PBMC. Inesperadamente se descubrió que administrar el éster de bis (etilo) (es decir, el compuesto 1) daba como resultado una distribución altamente preferencial de cpr-PMEDAP en los PBMC en comparación con el plasma. La distribución fue mucho mayor a la obtenida con el por lo demás estrechamente relacionado éster de bis (isopropilo) .

Además, se determinó que las sales de ácido orgánico del compuesto 1 fueron menos higroscópicas que la base libre, facilitando así la fabricación de productos que contienen al compuesto 1. Finalmente, se determinó que la estabilidad de estas sales (particularmente en formulaciones parenterales) se mejoró incluyendo un carbohidrato en las formulaciones.

De acuerdo con esto, una realización de la presente invención es una sal de ácido orgánico del compuesto 1 y/o sus 25 tautómeros y solvatos.

Otra realización de la presente invención es una composición que comprende (a) una sal de ácido orgánico del compuesto 1 y/o sus tautómeros y solvatos y (b) un carbohidrato, mediante lo cual se mejora la estabilidad de almacenamiento de la sal.

Otra realización de la presente invención es un procedimiento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad hematológica maligna, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto

y/o sus sales, tautómeros y solvatos. Una realización adicional de la presente invención es una combinación que comprende el compuesto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal de ácido orgánico del compuesto y/o sus tautómeros y solvatos.

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el ácido orgánico es ácido succínico.

3. Una solución acuosa estéril que contiene la sal de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 y un carbohidrato.

10 4. El uso de la sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para tratar un neoplasma.

5. Una combinación que comprende (a) un envase adecuado para un producto farmacéutico parenteral y colocado en él (b) una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto

15 6. La combinación de la reivindicación 5 en la que el compuesto se encuentra en una solución acuosa sustancialmente isotónica.

7. La combinación de la reivindicación 5 en la que el ácido orgánico es ácido succínico.

8. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 en la que el envase comprende un puerto estéril

9. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 en la que el envase es un vial o una bolsa flexible. 20 10. El uso del compuesto y/o sus sales, tautómeros y solvatos para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad hematológica maligna.

11. El uso de la reivindicación 10 en el que la enfermedad hematológica maligna es mieloma múltiple o síndrome 5 mielodisplásico.

12. El uso de la reivindicación 10 en el que la enfermedad hematológica maligna es una leucemia o un linfoma.

13. El uso de la reivindicación 10 en el que se usa una sal de ácido orgánico del compuesto.

14. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 en el que la composición es para administración parenteral.

15. Una composición que comprende el compuesto y/o sus sales, tautómeros y solvatos, y al menos otro agente útil en el tratamiento de una enfermedad hematológica 15 maligna.

16. Un procedimiento que comprende preparar una sal de ácido orgánico del compuesto

y un carbohidrato en una solución acuosa estéril, y almacenar dicha solución durante un periodo mayor de aproximadamente una hora.

17. Una composición envasada que comprende una solución acuosa estéril de (a) un carbohidrato y (b) una sal de ácido orgánico del compuesto

y/o sus tautómeros y solvatos, junto con la descripción de que la solución opcionalmente se almacena durante un periodo superior a aproximadamente 1 hora.

18. Una sal del ácido orgánico del compuesto y/o sus sales, tautómeros y solvatos para su uso en un procedimiento de tratamiento de un neoplasma.

19. El compuesto y/o sus sales, tautómeros y solvatos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad hematológica maligna.


 

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