Método de preparación de un compuesto de fórmula I:

o una sal o solvato del mismo,

que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

con un compuesto de fórmula HCOOR5 bajo condiciones que comprenden una base en un solvente, proporcionando el compuesto de fórmula I, en la que: R1 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo, y R5 es alquilo, arilo o arilalquilo, en el que: el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificado y/o cíclico que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono; el término "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillos aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno; el término "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático, parcialmente aromático o no aromático, monocíclico o policíclico que comprende carbono, hidrógeno y por lo menos un heteroátomo, y el término "arilalquilo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción arilo.

Procedimiento para preparar 5-alquil-7H-pirrolo[2, 3-D]pirimidín-2-oles.

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos para sintetizar 5-alquil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidín-4-oles.

ANTECEDENTES 10 Las pirrolo[2, 3-d]pirimidinas han atraido mucho interés debido a su importancia biológica. Ver, por ejemplo, Choi H.

S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2689-2692, 2006; Choi, H. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2173-2176, 2006; Smalley T.L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16:2091-2094, 2006; Gangjee A. et al., J. Med. Chem. 49: 10551065, 2006; Seela F. y Peng X., J. Org. Chem. 71:81-90, 2006; Foloppe N. et al., J. Med. Chem. 48: 4332-4345,

2005; Kempson J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:1829-1833, 2005; Traxler, Peter et al., Med. Res. Rev. 21:499512, 2001. Las síntesis de pirrolo[2, 3-d]pirimidinas típicamente requieren la preparación de intermediarios 5-alquil7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidín-4-ol. Ver, por ejemplo, la solicitud de patente US nº 11/354.636, presentada el 5 de febrero de 2006. A pesar de su importancia, se conocen pocos métodos para preparar 5-alquil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidín-4ºles de amplia amplicación. Ver, por ejemplo, Amarnath y Madhav, Synthesis 834, 1974.

Bookser et al., J. Med. Chem. 48:7808-7820, 2005, dan a conocer la síntesis de 4- (fenilamino) -5-fenil-7- (5-desoxi-βD-ribofuranosil) pirrolo[2, 3-d]pirimidina. Migawa et al., J. Org. Chem. 66:4776-4782, 2001, comentan la síntesis de 4amino-7-bencilpirrolo[2, 3-d][1, 2, 3]triazín-5-carbonitrilo y los derivados 5-carboxamida y 5-tioamida del mismo. La patente FR nº 2881742A da a conocer pirroles sustituidos y composiciones que los contienen.

Entre los métodos sintéticos típicos se incluyen una etapa de desulfurización, tal como se ilustra en el Esquema 1:

Ver, por ejemplo, West, J. Org. Chem. 26:4959, 1961; Aono et al., patente EP nº 0733633-B1. La desulfurización típicamente se lleva a cabo utilizando níquel de Raney en un amplio exceso, lo que puede resultar en grandes cantidades de residuos de metal pesado. Además, en el caso de que R sea metilo, el procedimiento requiere tiempos prolongados de calentamiento. Ver, por ejemplo, la solicitud de patente US nº 11/354.636, presentada el 15 de febrero de 2006. En el caso de que R sea hidrógeno, la desulfurización típicamente es más rápida, pero requiere

múltiples etapas y proporciona rendimientos más bajos.

Los 5-alquil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidín-4-oles también pueden prepararse a partir de cianopirrol 3, tal como se ilustra a continuación, en el Esquema 2:

Ver, por ejemplo, Warnhoff y Welling, Synthesis 51, 1976. Desafortunadamente, dicha reacción utiliza condiciones duras y da lugar a rendimientos reducidos. Ver también Girgis et al., Synthesis 101, 1985. En consecuencia, se requieren nuevos métodos para preparar 5-alquil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidín-4-oles.

45 DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, en parte, a nuevos métodos para preparar 5-alquil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidín-4-oles y las sales y solvatos de los mismos.

En una realización, se prepara un compuesto de fórmula I a partir de un compuesto de fórmula II, tal como se muestra a continuación:

en la que los diversos sustituyentes se definen en la presente memoria. En una realización particular, el compuesto de fórmula II se prepara a partir de un compuesto de fórmula III:

en la que los diversos sustituyentes se definen en la presente memoria. Otra realización comprende compuestos de fórmula II:

y sales y solvatos de los mismos, en los que R1 se define en la presente memoria. DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención se refiere, en parte, a métodos para preparar compuestos de fórmula I:

en los que R1 es hidrógeno o alquilo, arilo, heterociclo, arilalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos. Es bien conocido que los compuestos de fórmula I pueden existir en forma de tautómeros:

La fórmula I, tal como se utiliza en la presente memoria, comprende compuestos de fórmulas I y I', y mezclas de los mismos.

Definiciones

A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 10 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Entre las fracciones alquenilo representativas se incluyen vinilo, alilo, 1butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2, 3-dimetil-2butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica ("cicloalquilo") que presenta entre 1 y 20 (por ejemplo entre 1 y 10 ó entre 1 y 4) átomos de carbono. Las fracciones alquilo que presentan entre 1 y 4 carbonos se denominan "alquilo inferior". Entre los ejemplos grupos alquilo se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Las fracciones cicloalquilo pueden ser monocíclicas o multicíclicas, y entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. Los ejemplos adicionales de fracciones alquilo presentan porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo 1-etil-4-metil-ciclohexilo) . El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados, así como fracciones alquenilo y alquinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilarilo" o "alquil-arilo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción arilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilheteroarilo" o "alquil-heteroarilo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción heteroarilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquilheterociclo" o "alquil-heterociclo" se refiere a una fracción alquilo unida a una fracción heterociclo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada y/o cíclica que presenta entre 2 y 20 (por ejemplo entre 2 y 20 ó entre 2 y 6) átomos de carbono, y que incluye por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Entre las fracciones alquinilo representativas se incluien acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2decinilo y 9-decinilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Entre los ejemplos de grupos alcoxi se incluyen -OCH, -OCHCH, -O (CH) CH, -O (CH) CH, -O (CH) CH, y -O (CH) CH3.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático o a un sistema de anillo aromático o parcialmente aromático compuesto de átomos de carbono e hidrógeno. Una fracción arilo puede comprender múltiples anillos unidos o fusionados entre sí. Entre los ejemplos de fracciones arilos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno y tolilo.

A menos que se indique lo contrario, el término "arilalquilo" o "aril-alquilo" se refiere a una fracción arilo unida a una fracción alquilo.

A menos que se indique lo contrario, los términos "halógeno" y "halo" comprenden flúor, cloro, bromo y yodo.

A menos que se indique lo contrario, el término "heteroalquilo" se refiere a una fracción alquilo (por ejemplo lineal, ramificada o cíclica) en la que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por un heteroátomo (por ejemplo N, O o S) .

A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a una fracción arilo en la que por lo menos uno de sus átomos de carbono ha sido sustituido por... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de un compuesto de fórmula I:

o una sal o solvato del mismo, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II:

con cianoacetamida, comprendiendo las condiciones una base en un solvente, con el fin de proporcionar el compuesto de fórmula II, en la que:

R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o R4CO-, o conjuntamente con el átomo de 30 nitrógeno al que se encuentran unidos proporcionan un heterociclo, y R4 es alquilo, arilo, arilalquilo, alcoxi o ariloxi.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que la base es un hidróxido metálico, alcóxido metálico, amida

metálica o mezcla de los mismos. 35

4. Método según la reivindicación 3, en el que el hidróxido metálico es hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico.

5. Método según la reivindicación 3, en el que el alcóxido metálico es hidróxido de litio, metóxido sódico o 40 etóxido sódico.

6. Método según la reivindicación 3, en el que la amida metálica es hexametildisilazida de litio.

7. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el solvente es un alcohol, amida, éter, nitrilo o una mezcla de los mismos.

8. Método según la reivindicación 7, en el que el alcohol es metanol o etanol.

9. Método según la reivindicación 7, en el que la amida es dimetilformamida, dimetilacetamida o Nmetilpirrolidona.

10. Método según la reivindicación 7, en el que el éter es tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano.

11. Método según la reivindicación 7, en el que el nitrilo es acetonitrilo. 15 12. Método según la reivindicación 7, en el que el solvente comprende metanol y dimetilformamida.

13. Compuesto de fórmula II:

o una sal o solvato del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R1 es metilo.