Preparaciones de combinación de sales del ácido O-acetilsalicílico.

Combinación fija que contiene una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico como componente A y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa como componente B.

Preparaciones de combinación de sales del ácido o-acetilsalicílico.

La presente invención se refiere a una combinación fija que contiene una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico como componente A y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa como componente B, a un fármaco que contiene esta combinación y a un procedimiento para su preparación.

La acción analgésica del ácido o-acetilsalicílico se usa terapéuticamente desde hace tiempo. Así se usa ácido oacetilsalicílico como analgésico, antipirético, antirreumático y como principio activo antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo, para el tratamiento de artritis, neuralgias y mialgias. Además se usa ácido o-acetilsalicílicotambién para la prevención secundaria (Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Brit. Med. J. 1994, 308, 81-106) y para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares (U.S. Preventive Services Task Force: Aspirin for the primar y prevention of cardiovascular events: recommendation and rationale. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 157-160) .

Las sales conocidas del ácido o-acetilsalicílico (ASS) son, entre otras, sales de ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos. Mediante la administración oral, por ejemplo, de la sal de lisina del ácido o-acetilsalicílico (oacetilsalicilato de D, L-lisina) puede conseguirse una introducción del principio activo que corresponde casi a la curva del nivel en sangre de una inyección en bolo. Esto se describe en la bibliografía [Ch. Raschka, H. J. Koch, Perfusion 6 (2000) , 13. Jahrgang, Verlag PERFUSION, Nuremberg]. El principio activo se disuelve de manera excepcionalmente rápida y lo reabsorbe inmediatamente el organismo.

Terapéuticamente se usa, por ejemplo, la sal del ácido o-acetilsalicílico (ASS) con el aminoácido lisina. En caso del fármaco más usual con o-acetilsalicilato de D, L-lisina se trata de una forma farmacéutica para la administración parenteral que contiene adicionalmente glicina. Está comercializado con el nombre Aspisol® (hasta mediados de 2005) . La glicina se añade al lisinato de ASS de manera sólida, de modo que está presente una mezcla de oacetilsalicilato de D, L-lisina y glicina.

En el documento WO 02/005782 y el documento WO 03/059323 se describen sales de ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos que presentan una elevada estabilidad. Las sales se preparan según un procedimiento especial y se caracterizan, en caso de una distribución de tamaño de grano medido con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, por un tamaño de grano promedio por encima de un tamaño de grano de 160 una proporción superior al 60 % de las partículas con un tamaño de grano en un intervalo de 100 m a 200 m. Pueden presentar un cierto contenido de glicina añadida que, sin embargo, no tiene ninguna influencia sobre las propiedades del o-acetilsalicilato, particularmente sobre su estabilidad.

Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, a los que pertenece la clase de las estatinas, los conoce bien el experto como agentes hipolipidémicos. La acción de las estatinas en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares mediante la reducción del nivel de colesterol (Heart Protection Study of cholesterin lowering with simvastatin, LANCET 360, 2002, 7-22) y también en la prevención secundaria (The Scandinavian Simvastatin Survival Study, The Lancet 344, 1994, 1383-1389) se describe en el ejemplo de simvastatina. El documento WO 99/47123 da a conocer la combinación de ácido o-acetilsalicílico (ASS) con estatinas, particularmente pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina, así como el uso de esta combinación para la reducción del nivel de colesterol en sangre y para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

El documento WO 99/47123 parte de la base de la incompatibilidad química entre el ácido o-acetilsalicílico y las estatinas y describe una formulación farmacéutica especial que contiene ASS y una estatina, particularmente pravastatina, que reduce la interacción entre ácido o-acetilsalicílico y estatina, estando presentes los dos componentes de manera separa entre sí, por ejemplo, en distintas capas.

La baja estabilidad del ácido o-acetilsalicílico y sus sales se debe a una liberación del ácido salicílico conocida por el experto. Sin embargo no se desea la presencia de ácido salicílico libre en preparaciones farmacéuticas y por tanto ha de limitarse a un valor aceptable bajo.

El objetivo de la presente invención es facilitar una forma de dosificación farmacéutica que va a prepararse fácilmente y suficientemente estable, que sea adecuada para liberar ácido o-acetilsalicílico y estatina.

Sorprendentemente se encontró ahora que las formas farmacéuticas según la invención que contienen una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico como componente A y estatinas como componente B pueden prepararse fácilmente y de manera suficientemente estable.

El objeto de la presente invención es una combinación fija que contiene una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico como componente A y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa como componente B.

El aminoácido básico adecuado según la invención como componente de la sal de ácido o-acetilsalicílico puede producirse en la configuración L o en la configuración D o también como mezcla de la forma D y L. El término “aminoácido” designa según la invención particularmente los -aminoácidos que se producen en la naturaleza, sin embargo comprende además también sus homólogos, isómeros y derivados. Como ejemplo de isómeros pueden mencionarse los enantiómeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoácidos dotados de grupos protectores. Como ejemplos típicos de aminoácidos básicos se mencionan: lisina, arginina, ornitina, ácido diaminobutírico. La sal del ácido o-acetilsalicílico con lisina es especialmente muy adecuada. A este respecto puede estar presente la lisina en la forma D o L, o como mezcla de la forma D y L. El experto conoce grupos protectores de aminoácidos y se describen en T.W. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., JohnWiley, Nueva York, 1999.

Con respecto a los detalles para inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (la abreviatura “HMG-CoA” representa según esto “3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A”) y particularmente para las estatinas se remite a los tratados en Drugs of the Future 1994, 19 (6) , páginas 537 - 541 así como 1995, 20 (6) , página 611 así como 1996, 21 (6) , página 642. Otra visión general sobre inhibidores de la HMG-CoA-reductasa está contenida en Pharmazie in unserer Zeit, 28º volumen, n.º 3, páginas 147-152 (1999) .

Los inhibidores de la EMG-CoA-reductasa como componente B representan en el contexto de la invención, generalmente, todas las clases de sustancias mencionadas en el estado de la técnica con este término. Se prefieren con este término las estatinas, tal como se describen, por ejemplo, en los documentos EP 247 633, US 5 006 530, EP 33 538, US 4 346 227, EP 22 478, EP 491 226, EP 325 130 o EP 114 027.

Del grupo de las estatinas se prefieren pravastatina, lovastatina (MEVACOR®; documento US 4 231 938) , simvastatina (ZOCOR®; documento US 4 444 784) , atorvastatina (LIPITOR®; documento US 5 273 995) , fluvastatina (LESCOL®; documento US 5 354 772) , itavastatina (“NK-104”, véase el documento EP 0304 063) , pitavastatina, rosuvastatina así como ZD-4522 (véase el documento EP 521 471; nombre sistemático: ácido (+) - (3R, 5S) -bis (7- (4- (4-fluorfenil) -6-isopropil-2- (N-metil-N-metansulfonilamino) pirimidin-5-il) -3, 5-dihidroxi-6 (E) -heptenoico, sal de calcio) o cerivastatina (documento US 5 177 080) .

Se prefieren especialmente atorvastatina, pravastatina, lovastatina y simvastatina. Se prefiere muy especialmente simvastatina.

Las estatinas pueden estar presentes en forma de sus ésteres o lactonas o como ácidos carboxílicos o sales de los ácidos carboxílicos. En caso de cerivastatina se usa de manera especialmente preferente la sal de sodio (cerivastatina sódica) . El experto conoce procedimientos de preparación para los inhibidores de la HMG-CoAreductasa.

Fármaco:

Sorprendentemente... [Seguir leyendo]

1. Combinación fija que contiene una sal de ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico como componente A y un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa como componente B.

2. Combinación según la reivindicación 1 con simvastatina como inhibidor de la HMG-CoA-reductasa.

3. Combinación según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el aminoácido básico es lisina.

4. Combinación según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el componente A es un complejo de principios activos compuesto por una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico y glicina.

5. Combinación según la reivindicación 4, caracterizada porque el complejo de principios activos está compuesto por glicina en del 8 al 12 por ciento en peso.

6. Combinación según una de las reivindicaciones 4 a 5, caracterizada porque el complejo de principios activos está compuesto por glicina en el 10 por ciento en peso y el intervalo de punto fusión del complejo de principios activos presenta una temperatura pico endotérmica de 148 2 ºC y una temperatura pico exotérmica de 153 2 ºC.

7. Fármaco que contiene una combinación fija según una de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o varios coadyuvantes adecuados adicionales.

8. Fármaco según la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una forma farmacéutica estable, en la que se encuentran los componentes A y B juntos en una matriz común en la misma capa.

9. Procedimiento para la preparación de un fármaco según la reivindicación 7, caracterizado porque se mezclan los componentes A y B y directamente se introducen en envases o se transforman en comprimidos.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque los componentes A y B se granulan en seco conjuntamente y a continuación directamente se introducen en envases o se transforman en comprimidos.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el componente A se granula en seco y el componente B se granula en húmedo y tras el mezclado de los dos granulados, el granulado resultante de ello directamente se introduce en envases o se transforma en comprimidos.

12. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el componente A se usa en forma de un mezcla en polvo y el componente B como granulado de extrusión.

13. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el componente A y el componente B se usan como dos granulados de extrusión independientes entre sí.

14. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque los componentes A y B se usan como granulado de extrusión conjunto.

15. Combinación según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la prevención de enfermedades cardiovasculares.

16. Combinación según la reivindicación 15 para la prevención de enfermedades cardiovasculares en pacientes que tienen un riesgo elevado de padecer una enfermedad cardiovascular.

17. Uso de la combinación según una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco para la prevención de enfermedades cardiovasculares.