Preparación sólida estable que contiene un derivado de 4,5-epoximorfinano.

Preparación sólida estable, que comprende como ingrediente eficaz un derivado de 4,

5-epoximorfinano representado por la fórmula general (I) :

en el que una línea doble formada por una línea discontinua y una línea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo;

R1 representa un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, un alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un alilo, un furano-2-ilalquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un tiofeno-2-ilalquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

R2 representa hidrógeno, hidroxi, nitro, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o -NR7R8; R7 representa hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R8 representa hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o -C (=O) R9-; R9 representa hidrógeno, fenilo o un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

R3 representa hidrógeno, hidroxi, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

A representa -N (R4) C (=X) -, -N (R4) C (=X) Y-, -N (R4) - o -N (R4) SO2-, donde X e Y representan cada uno independientemente NR4, S u O, y R4 representa hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, y los R4 de las fórmulas pueden ser iguales o diferentes;

B representa (i) un enlace de valencia, (ii) un alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que puede estar sustituido, como mínimo, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y fenoxi, en el que de 1 a 3 grupos metileno del alquileno (ii) pueden estar sustituidos con grupos carbonilo, (iii) un hidrocarburo acíclico insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que tiene de 2 a 14 átomos de carbono, que puede estar sustituido, como mínimo, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y fenoxi, en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo (iii) pueden estar sustituidos con grupos carbonilo, o (iv) un hidrocarburo saturado o insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 enlaces tioéter, enlaces éter y/o enlaces amino, y que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, en el que el heteroátomo del hidrocarburo (iv) no está directamente enlazado a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo (iv) pueden estar sustituidos con grupos carbonilo;

R5 representa hidrógeno o un grupo orgánico que presenta el siguiente esqueleto básico:

Grupos orgánicos representados por R5

en el que el grupo orgánico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; y R6 representa hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un alcanoilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable de los mismos, y que comprende además tiosulfato de sodio, un azúcar o un alcohol de azúcar e hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo en una cantidad comprendida entre el 1 y el 30% en peso por peso de una unidad que contiene el ingrediente eficaz.

Preparación sólida estable que contiene un derivado de 4, 5-epoximorfinano SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a una preparación sólida estable que comprende un derivado de 4, 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a una preparación sólida estable que contiene un derivado de 4, 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente eficaz; tiosulfato de sodio, un azúcar o un alcohol de azúcar; e hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo en una cantidad comprendida entre el 1 y el 30% en peso por peso de una unidad que contiene el ingrediente eficaz.

En este contexto, la expresión unidad que contiene el ingrediente eficaz se refiere a una unidad de un ingrediente sólido que está directamente en contacto con el ingrediente eficaz de la preparación, y es, por ejemplo, un núcleo de comprimido si se trata de un comprimido con recubrimiento pelicular, un ingrediente sólido de relleno en el que se fija y se dispersa un fármaco si se trata de una cápsula y un núcleo de gránulo si se trata de un gránulo recubierto con una película funcional, refiriéndose de este modo a una parte esencial que controla la estabilidad de dicho fármaco.

TÉCNICA ANTERIOR

El derivado de 4, 5-epoximorfinano representado por la fórmula general (I) o la sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo, que es el ingrediente eficaz de la presente invención, tiene un efecto antipruriginoso significativo y se ha dado a conocer como compuesto eficaz para la obtención de un fármaco destinado al tratamiento del prurito en diversas afecciones asociadas al mismo (por ejemplo, véase el documento de patente 1 [patente 3531170]) . Sin embargo, se ha observado que el derivado de 4, 5-epoximorfinano es químicamente inestable frente a la luz, el calor y el oxígeno (por ejemplo, véase el documento de patente 2 [folleto de publicación internacional WO99/02158]) . Por consiguiente, ha sido necesario desarrollar una preparación con una buena estabilidad que garantice su calidad.

Convencionalmente, como métodos para estabilizar diversos compuestos de morfinano, incluida la morfina, se ha dado a conocer una técnica de adición de un ingrediente básico a la morfina (por ejemplo, véase el documento de patente 3 [JP Hei-2-160719-A]) , métodos de combinación de un antioxidante, tal como tiosulfato de sodio, y tocoferol con naloxona (por ejemplo, el documento de patente 4 [folleto de publicación internacional WO98/35679]) , métodos de adición de un agente quelante y un tampón de citrato a metilnaltrexona (por ejemplo, véase el documento de patente 5 [JP 2006-522818]) y métodos de mezclado de un ácido orgánico y un agente formador de quelatos a clorhidrato de naltrexona (por ejemplo, véase el documento de patente 6 [JP 2005-531515]) . Sin embargo, estos documentos no describen ningún efecto de estabilización de la hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo, que es un disgregante de partículas, y no necesariamente produce tal efecto. La técnica de estabilización del derivado de 4, 5-epoximorfinano se ha descrito con detalle en el documento de patente 2, y se ha descrito la obtención de una composición farmacéutica estable que contiene azúcares o alcoholes de azúcar, un antioxidante tal como el tiosulfato de sodio, o similares. Sin embargo, no se hace mención a tipos y cantidades mezcladas de disgregantes y aglutinantes que resultan eficaces para la estabilización; por lo tanto, no se ha dado a conocer el efecto de estabilización proporcionado a una preparación sólida por parte de la hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo, que es el disgregante de partículas.

Entretanto, se ha dado a conocer un comprimido de desintegración oral, que se puede tomar sin agua y cuyo objetivo es mejorar el cumplimiento terapéutico, como preparación sólida que contiene azúcares o alcoholes de azúcar tales como lactosa, manitol o eritritol, y que contiene hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo como disgregante. Se han dado a conocer: una composición que contiene el ingrediente eficaz, los alcoholes de azúcar e hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo, la cual presenta el grado de sustitución y la densidad aparente de un determinado grupo hidroxipropoxilo y mejora su propiedad de desintegración (por ejemplo, véase el documento de patente 7 [JP Hei-11-43429-A] y el documento de patente 8 [JP 2001-328948-A]) ; o un método de formación de comprimidos con lubricante externo en el que se minimiza la cantidad de estearato de magnesio añadido a fin de disminuir el período de desintegración en la cavidad bucal (por ejemplo, véase el documento de patente 9 [folleto de publicación internacional WO2003/103713]) ; la técnica que define la velocidad de permeación de etanol en un lubricante (por ejemplo, véase el documento de patente 10 [folleto de publicación internacional WO2001/076565]) . Sin embargo, la preparación sólida, según la presente invención, no tiene que desintegrarse necesariamente en la cavidad bucal, y por lo tanto se aparta esencialmente de los problemas mencionados. Más importante aún, estos documentos no describen el tiosulfato de sodio ni su efecto sobre la estabilización; por consiguiente, la presente invención no se puede concebir fácilmente a partir de dichos documentos.

Entretanto, se ha dado a conocer una técnica de prevención de la degradación del fármaco o de la alteración funcional de las partículas funcionales debido a la compresión mediante la utilización de polvos secos de pulverización que contienen el alcohol de azúcar (por ejemplo, véase el documento de patente 11 [folleto de publicación internacional WO2002/070013]) .

Sin embargo, en el documento anterior no se describen el tiosulfato de sodio ni el efecto de estabilización proporcionado a la estabilidad de almacenamiento del fármaco mediante la adición del alcohol de azúcar o de tiosulfato de sodio.

Documento de patente 1: patente 3531170

Documento de patente 2: folleto de publicación internacional WO99/02158

Documento de patente 3: JP Hei-2-160719-A

Documento de patente 4: folleto de publicación internacional WO98/35679

Documento de patente 5: JP 2006-522818

Documento de patente 6: JP 2005-531515

Documento de patente 7: JP Hei-11-43429-A

Documento de patente 8: JP 2001-328948-A

Documento de patente 9: folleto de publicación internacional WO2003/103713

Documento de patente 10: folleto de publicación internacional WO2001/076565

Documento de patente 11: folleto de publicación internacional W02002/070013

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

PROBLEMA QUE PRETENDE RESOLVER LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención consiste en dar a conocer una preparación sólida estable que comprende un derivado de 4, 5-epoximorfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente eficaz.

MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA

Se estudió la formulación del derivado de 4, 5-epoximorfinano representado por la fórmula general (I) o la sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo en una preparación sólida. Aunque el método convencionalmente conocido para la estabilización mediante la adición de un antioxidante tal como el tiosulfato de sodio (por ejemplo, véase el documento de patente 2) demostró ser eficaz en la estabilización del ingrediente eficaz en estado líquido, cuando dicho método se utilizó para la preparación sólida se puso de manifiesto que resultaba difícil minimizar la degradación y mantener una estabilidad suficiente de dicha preparación sólida sin envasar o en envase convencional durante un período prolongado.

Por consiguiente, los presentes inventores han estudiado con detalle el desarrollo de la preparación sólida estable que comprende el derivado de 4, 5-epoximorfinano representado por la fórmula general (I) o la sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo y han descubierto que se obtiene un efecto de estabilización significativo mediante la coexistencia de dicho derivado de 4, 5-epoximorfinano y tiosulfato de sodio, un azúcar o un alcohol de azúcar. Por otro lado, se ha puesto de manifiesto que la degradación se ve facilitada por la adición, por ejemplo, de un... [Seguir leyendo]

1. Preparación sólida estable, que comprende como ingrediente eficaz un derivado de 4, 5-epoximorfinano representado por la fórmula general (I) :

en el que una línea doble formada por una línea discontinua y una línea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo;

R1 representa un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, un arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, un aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, un alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, un alilo, un furano-2-ilalquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un tiofeno-2-ilalquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

R2 representa hidrógeno, hidroxi, nitro, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o -NR7R8; R7 representa hidrógeno o un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R8 representa hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o -C (=O) R9-; R9 representa hidrógeno, fenilo o un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

R3 representa hidrógeno, hidroxi, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono;

A representa -N (R4) C (=X) -, -N (R4) C (=X) Y-, -N (R4) - o -N (R4) SO2-, donde X e Y representan cada uno independientemente NR4, S u O, y R4 representa hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, y los R4 de las fórmulas pueden ser iguales o diferentes;

B representa (i) un enlace de valencia, (ii) un alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, que puede estar sustituido, como mínimo, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y fenoxi, en el que de 1 a 3 grupos metileno del alquileno (ii) pueden estar sustituidos con grupos carbonilo, (iii) un hidrocarburo acíclico insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 3 dobles enlaces y/o triples enlaces y que tiene de 2 a 14 átomos de carbono, que puede estar sustituido, como mínimo, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y fenoxi, en el que de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo (iii) pueden estar sustituidos con grupos carbonilo, o (iv) un hidrocarburo saturado o insaturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 enlaces tioéter, enlaces éter y/o enlaces amino, y que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, en el que el heteroátomo del hidrocarburo (iv) no está directamente enlazado a A, y de 1 a 3 grupos metileno del hidrocarburo (iv) pueden estar sustituidos con grupos carbonilo;

R5 representa hidrógeno o un grupo orgánico que presenta el siguiente esqueleto básico: 45

Grupos orgánicos representados por R5

en el que el grupo orgánico puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, amino, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; y R6 representa hidrógeno, un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un alcanoilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable de los mismos, y que comprende además tiosulfato de sodio, un azúcar o un alcohol de azúcar e hidroxipropilcelulosa con un grado de sustitución bajo en una cantidad comprendida entre el 1 y el 30% en peso por peso de una unidad que contiene 15 el ingrediente eficaz.

2. Preparación sólida estable, según la reivindicación 1, en la que dicho azúcar o alcohol de azúcar contiene, como mínimo, un miembro seleccionado del grupo que consiste en almidón, sacarosa, lactosa, manitol, eritritol y maltitol.

3. Preparación sólida estable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho azúcar o alcohol de azúcar es un gránulo granulado preparado por granulación por extrusión, granulación por agitación, secado por pulverización o granulación en lecho fluidizado.

4. Preparación sólida estable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se obtiene por un método de preparación que comprende una etapa de disolución o suspensión del ingrediente eficaz en agua o un disolvente farmacológicamente aceptable y la incorporación del mismo al azúcar o alcohol de azúcar.

5. Preparación sólida estable, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un comprimido, una cápsula, un gránulo, un gránulo sutil o un polvo. 30

6. Preparación sólida estable, en la que la preparación sólida, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, está recubierta.