Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos.

La presente invención describe un nuevo procedimiento de síntesis para la preparación de compuestos de fórmula general 3, así como nuevos intermedios de síntesis, que comprende las etapas de obtención del compuesto 4-amino-2-(fenilamino)-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (21), por reacción multicomponente entre un acrilato de alquilo (18), malononitrilo (19) y carbonato de fenil guanidina (20); bromación del compuesto (21) para dar bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (un intermedio de Wheland (1)), que se calienta en DMSO para dar el intermedio 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2). Este intermedio dibromado se transforma hasta rendir compuestos de fórmula general 3.

Preparación de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a la síntesis de compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general (3) útiles como inhibidores selectivos de las Proteína Quinasas (PKs). El procedimiento de obtención comprende el empleo de dos nuevos compuestos, bromuro de 4a-bromo-2-(4-bromofenilamino)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-4(4aH)-iminio (1) y 4-amino-6-bromo-2-(4-bromofenilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2) como intermedios de síntesis.

Estado de la técnica

Las Proteína Quinasas (PKs) se hallan implicadas en procesos tan diversos como la angiogénesis, restenosis, arteriosclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento tumoral. En consecuencia, el desarrollo de inhibidores selectivos de PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. Así, en los últimos años, seis compuestos inhibidores de quinasas han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de distintos tipos de cáncer.

Los compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos de fórmula general (4) y sus sales en general han demostrado ser inhibidores selectivos de diversas proteína quinasas.

Así el compuesto (5) descrito por Klutchko y colaboradores en 1998 (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) presenta inhibición frente a PDGFR-β, FGFR-1, EGFR y c-Scr con IC50 de orden nM. Similarmente. en particular en el estudio de la leucemia mieloide crónica se han desarrollado moléculas como la (6), (7) y (8), que han demostrado ser activas contra c-Abl, la familia de Scr y algunos factores de crecimiento como FGFR, PDGFR, EGFR (Cancer Res. 2000, 60, 3127-3131; Cancer Res. 2002, 62, 4244-4255; Oncogene 2002, 21, 8804-8816; Clin. Cancer Res. 2003, 9, 1267-1273).

Los compuestos de fórmula general (4) donde R₅ puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos y donde R₁ y R₄ pueden ser arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos y R₃ puede ser H (preferentemente), NH₂ o OH (si bien en este caso se manifiestan preferentemente como su tautómero carbonílico) se obtienen en la actualidad a partir de sistemas pirimidínicos sustituidos mediante procedimientos complejos de obtención que comprenden usualmente seis etapas sintéticas (US709833B2). A modo de ejemplo, a continuación se muestra el proceso usado por Klutchko y colaboradores para la síntesis de (5) y de otros compuestos referibles (J. Med. Chem. 1998, 41, 3276-3292) (Esquema 1).

Esquema 1

La característica principal de dichas rutas sintéticas es que la obtención de un nuevo candidato a inhibidor de PKs implica desarrollar el proceso de novo, esto es desde el inicio de la ruta sintética, dado que los sustituyentes R₁ y R₄ se introducen en etapas intermedias de dicho itinerario sintético. Se trata, por consiguiente, de un método poco combinatorializable.

En este contexto, Borrell y colaboradores tienen una amplia experiencia en la síntesis de 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-onas de estructura general (14), donde R³ puede ser NH₂ o OH (si bien en este caso se manifiestan preferentemente como su tautómero carbonílico), a partir de ésteres α,β-insaturados (9) (Figura 2). Así, en la llamada estrategia cíclica se obtienen tos 2-metoxi-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-carbonitrilos (11) por reacción de un éster α,β-insaturado (9) y malononitrilo (10, G = CN) en NaOMe/MeOH (P. Victory, J. I. Borrell, "Trends in Heterocyclic Chemistry: 6-Alkoxy-5-cyano-3,4-dihydro-2-pyridones as starting materials for the synthesis of heterocycles", Vol. 3, ed. by J. Menon, Council of Scientific Research Integration, Trivandrum, India, 1993, pp 235-247). El tratamiento de las piridonas (11) con sistemas guanidínicos (13), donde R⁴ puede ser H, alquilo, arilo o heteroarilo, rinde las 4-amino-pirido[2,3-d]pirimidinas (14) con R³ igual a NH₂ (P. Victory, J. M. Jover, R. Nomen, Afinidad, 1981, 38, 497; P. Victory, R. Nomen, O. Colomina, M. Garriga, A. Crespo, Heterocycles, 1985, 23, 1135). Por otra parte, la variante acílica del protocolo anterior permite, así mismo, la síntesis de las piridopirimidinas (14) donde R³ es NH₂ basada en el aislamiento del aducto de Michael correspondiente (12), donde G es CN, y su ciclación posterior con una guanidina (13) (J. I. Borrell, J. Teixidó, J. L. Matallana, B. Martínez-Teipel, C. Colominas, M. Costa, M. Balcells, E. Schuler, M. J. Castillo, J. Med. Chem., 2001, 44, 2366).

Esquema 2

Dicha aproximación acíclica permite también la obtención de 4-oxopirido[2,3-d]pirimidinas (aquí representadas mediante su tautómero hidroxílico 14, R³ = OH) por tratamiento de los intermedios (12, G = CO₂Me), sintetizados por adición de Michael entre un éster α,β-insaturado (9) y cianacetato de metilo (10, G = CO₂Me), con guanidinas 13 (J. I. Borrell, J. Teixidó, B. Martínez-Teipel, B. Serra, J. L. Matallana, M. Costa, X. Batllori, Collect. Czech. Chem. Commun., 1996, 61, 901). También se ha descrito una reacción multicomponente por ciclocondensación asistida por microondas que rinde los sistemas (14), donde R³ es NH₂ o OH, vía los intermedios (12) (N. Mont, J. Teixidó, J. I. Borrell, and C. O. Kappe, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 5385).

Más recientemente, Borrell y colaboradores han descrito la síntesis de 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidinas no substituidas en C4 (14; R³ = H) a través de una reacción de Michael no usual entre acrilatos 2-aril substituidos (9; donde R¹ es arilo y R² es H) y 3,3-dimetoxipropanonitrilo (15) que conduce, dependiendo de la temperatura de reacción (60ºC o -78ºC, respectivamente), a un 4-metoximetilen-4-cianobutirato ester (17) o a un 4-dimetoximetil-4-cianobutirato (16). Dichos intermedios pueden ser convertidos en las 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidinas no substituidas en C4 (14; R³ = H) por tratamiento con carbonato de guanidina (13), donde R⁴ puede ser H, arilo, asistida por microondas (X, Berzosa, X. Bellatriu, J. Teixidó, J. I. Borrell, J. Org. Chem.: 2010, 75, 487; X. Berzosa, J. I. Borrell, "Síntesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos", ES200901191, Abril 29, 2009).

Si bien los sistemas (14) pueden ser convertidos en los compuestos de estructura general (4) con R₅ igual a H mediante deshidrogenación de acuerdo con metodologías previamente descritas por Borrell y colaboradores (P. Victory, A. Crespo, R. Nomen, J. I. Borrell, Afinidad, 1989, 46, 107), dicha metodología adolece de las mismas limitaciones que la empleada usualmente para los sistemas (4): itinerario largo y con introducción de los sustituyentes R₁, y R₄ en etapas muy iniciales.

En consecuencia, sería interesante disponer de un procedimiento de síntesis que supere al menos parte de las desventajas mencionadas, que sea más sencillo, y comprenda un menor número de etapas y que permita obtener distintos compuestos pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona sustituidos.

Descripción de la invención

La invención se relaciona en un aspecto con un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general 3,

donde R₁...

1. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general 3,

donde R₁ y R₄, independientemente entre sí, cada uno representa:

un radical arilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alcoxilo C₁-C₆ lineal o ramificado, F, Cl, Br, t;

un radical heteroarilo de 5 a 14 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado, alcoxilo C₁-C₆ lineal o ramificado, F, Cl, Br, I con 1, 2 o 3 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados entre N, O y S;

un radical -OR₅; o

un radical -NHR₅,

donde R₅ representa un radical alquilo C₁-C₆ lineal o ramificado; un arilo o un heteroarilo como se ha definido anteriormente y donde

R₃ representa -NH₂, -OH o un átomo de hidrógeno,

que comprende

calentar el compuesto 1 en dimetilsulfóxido para obtener el compuesto 2.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además una reacción de bromación del compuesto 21 para obtener el compuesto 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, que comprende además la obtención del compuesto 21 por reacción multicomponente entre los siguientes compuestos de fórmula 18, 19 y 20 en un solvente de fórmula R''OH donde R' y R'' independientemente entre sí se seleccionan entre metilo y etilo

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende opcionalmente además transformar el compuesto 2 en el compuesto 22 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende opcionalmente además transformar el compuesto 2 en el compuesto 23 por tratamiento con un nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además transformar el compuesto 2, 22 o 23 en el compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente en el que R₄ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1, por reacción con un ácido borónico de fórmula general R₄B(OH)₂ en presencia de una base y un catalizador de paladio, donde R₄ tiene el significado definido en la reivindicación 1.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además transformar el compuesto 2, 22 o 23 en un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 respectivamente en el que R₄ representa un radical OR₅ o un radical NHR₅, por reacción con un compuesto de fórmula R₅NH₂ o R₅OH, donde R₅ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 25 donde R₄ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida.

9. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula 24 en el correspondiente compuesto de fórmula 26 donde R₄ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además transformar un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 el que R₄ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1, en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R₃ representa, respectivamente, -NH₂, -OH o un átomo de hidrógeno y donde R₁ y R₄ tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, por reacción con un ácido borónico de fórmula general R₁B(OH)₂ en presencia de una base y un catalizador de paladio donde R₁ tiene el significado definido en la reivindicación 1.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende además transformar un compuesto de fórmula 24, 25 o 26 en el correspondiente compuesto de fórmula general 3 donde R₃ representa respectivamente, -NH₂, -OH o un átomo de hidrógeno, donde R₄ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1 y donde R₁ representa un radical OR₅ o un radical NHR₅, por reacción con un compuesto de fórmula R₅NH₂ o R₅OH, donde R₅ tiene el mismo significado definido en la reivindicación 1, en presencia de un catalizador de cobre, un ligante estabilizador de la especie activa de cobre y una base.

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula general 3 donde R₃ representa NH₂ y R₁ y R₄ tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1 en un compuesto de fórmula general 3 donde R₃ representa OH y R₁, y R₄ mantienen su significado por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, que comprende opcionalmente además transformar un compuesto de fórmula general 3 donde R₃ representa NH₂ y R₁, y R₄ tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1, en un compuesto de fórmula general 3 donde R₃ representa un átomo de hidrógeno y R₁ y R₄ mantienen su significado, por tratamiento con nitrito de alquilo donde el grupo alquilo puede ser un grupo butilo, isobutilo, tercbutilo o isopentilo, en dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio y un agente desecante.

14. Compuesto 1 que presenta la siguiente fórmula:

15. Compuesto 2 que presenta la siguiente fórmula:

16. Compuesto 22 que presenta la siguiente fórmula:

17. Compuesto 23 que presenta la siguiente fórmula:

18. Compuesto 21 que presenta la siguiente fórmula: