Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana.

La presente invención describe nuevos compuestos 2,7,12,17-arilporficenos de fórmula general 1 y complejos metálicos derivados de éstos. Asimismo se describe un procedimiento para su obtención. La invención describe asimismo el empleo de los nuevos 2,7,12,17-arilporficenos como fotosensibilizadores en Terapia Fotodinámica Antimicrobiana para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos.

Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a 2, 7, 12, 17-arilporficenos de fórmula general 1, y a un procedimiento para su obtención. La invención se refiere asimismo al empleo de los 2, 7, 12, 17-arilporficenos de fórmula general 1, como Fotosensibilizadores en Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (TFA) .

Estado de la técnica

Los antibióticos son fármacos que eliminan selectivamente bacterias patógenas dañinas para el organismo causantes de diversas infecciones que pueden llegar a ser en algunos casos letales para el hombre. Desde principios del siglo XX se han desarrollado antibióticos cada vez más eficaces que han contribuido a un control de las enfermedades infecciosas más comunes. No obstante, ciertas cepas de bacterias han ido desarrollando mecanismos de adaptación que las han hecho resistentes a la acción de los tratamientos quimioterapéuticos clásicos (A. J. Alanis, Arch. Med. Res. 2005, 36, 697-705) .

Por ello, se han propuesto tratamientos alternativos a los que, por su mecanismo de acción, las bacterias no puedan

o les sea difícil desarrollar resistencia como la Terapia Fotodinámica (M. R. Hamblin, T. Hasan. Photochem. Photobiol. Sci. 2004, 3, 436-450) . En esta modalidad terapéutica, la combinación de 1) un fármaco fotosensibilizador que se acumula selectivamente en los microorganismos en presencia de las células del organismo, 2) luz y 3) oxígeno genera especies oxidantes tóxicas para el microorganismo que finalmente lo llevan a la muerte. En principio, es difícil que los microorganismos desarrollen resistencia a estas especies oxidantes dado su gran poder oxidante, su carácter inespefícico y su corto tiempo de vida.

Una estrategia similar es aplicable a los hongos que son responsables de enfermedades como la candidiasis (Candida albicans) (J. C. Junqueira, J. S. Martins, R. L. Faria, C. E. D. Colombo, A. O. C. Jorge, Lasers Med. Sci. 2009, 24, 877-884) .

Estructuralmente, los Fármacos Fotosensibilizadores que han mostrado ser eficaces tanto frente a bacterias gram positivas como gram negativas son compuestos que contienen cationes amonio sustituidos (-[N+RR’R”]) . El número y la localización de estas cargas son clave para la selectividad y la capacidad de internalización del fármaco lo cual finalmente determina su actividad antimicrobiana (M. Merchat, G. Bertolini, P. Giacomini, A. Villanueva, G. Jori. J. Photochem. Photobiol. B. 1996, 32, 153-157) . En la actualidad, diversas familias de Fármacos Fotosensibilizadores se han propuesto para su aplicación en la Terapia Fotodinámica Antimicrobiana, entre ellas cabe destacar las fenotiazinas, los fulerenos, las porfirinas, las clorinas, las ftalocianinas y los porficenos.

Los porficenos (2, R=H) son macrociclos (E. Vogel, M. Köcher, H. Schmickler, J. Lex, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257-259) , isómeros estructurales de la porfirina, cuyas propiedades son muy prometedoras en el campo de la Terapia Fotodinámica del Cáncer (PDT) (E. Vogel, C. Richert, T. Benninghaus, M. Müller, A. D. Cross, Cytopharm, Inc., U.S. 5, 409900) así como en la Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (G. Jori, Cytopharm, Inc., U.S. 6, 107326) .

Los Fotosensibilizadores descritos para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana basados en porficenos son conjugados de tipo porficeno-polímero. Este polímero es de tipo poliamínico como, por ejemplo, la poli-glicina (L. Polo, A. Segalla, G. Bertoloni, G. Jori, K. Schaffner, E. Reddi, J. Photochem. Photobiol., B 2000, 59, 152-158) . Estos conjugados se construyen mediante la formación de un único puente amida, éter o éster entre la posición 9 del macrociclo y el polímero (3) . Hasta la fecha las posiciones periféricas unidas a los pirroles, notadas como 2, 7, 12, 17, no se han utilizado para la incorporación de aminas (-[N+RR’R”]) en el macrociclo. La posibilidad de la incorporación, a voluntad, de aminas cuaternizadas (sales de amonio) en estas posiciones en porfirinas (T. Yamashita, T. Uno, Y. Ishikawa, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2423-2430) ha abierto la puerta a la obtención de derivados con un número de grupos amino cuaternarios predeterminado y con una geometría fijada en sistemas similares a los porficenos que permitirán la modulación de la actividad Antimicrobiana del Fotosensibilizador.

A diferencia de los porficenos previamente descritos para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (cfr. estructura 3) , los compuestos de la presente invención presentan en su estructura grupos arílicos en las posiciones 2, 7, 12, 17 lo cual proporciona un desplazamiento del máximo de absorción del fotosensibilizador hacia la zona roja del espectro de UV-vis lo cual es beneficioso para su aplicación práctica en clínica dada la mayor penetración de la luz roja en la piel.

A pesar del número creciente de compuestos útiles para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana propuestos hasta la fecha, existe en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar nuevos porficenos catiónicos alternativos con un número de cargas determinado para su uso en Terapia Fotodinámica Antimicrobiana.

Descripción de las figuras

La figura 1 presenta el efecto fotodinámico producido por el tribromuro 2, 7, 12-tris (α-piridinio-p-tolil) -17- (p (metoximetil) fenil) porficeno sobre una suspensión de 107 células/mL de Candida krusei.

Descripción de la invención

La presente invención se relaciona en un aspecto con compuestos que presentan la siguiente fórmula general 1,

donde G1 representa:

(i) - N+R3R4R5 donde R3, R4 yR5 cada uno independientemente se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo; o R3 yR4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo cicloalifático y R5 representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o araquilo;

o

(ii) - N+R3R4 donde R3 yR4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo aromático;

G2 representa -OR6, donde R6 es alquilo o tiene el mismo significado que G1

R1 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, o -CH2G1 donde G1 tiene el mismo significado definido arriba;

R2 representa:

a) hidrógeno cuando R1 representa hidrógeno; o

b) un sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, teniendo R2 yR1 el mismo significado; o

c) -CH2OR6 cuando G2 representa -OR6, yR1 representa -CH2OR6, donde R6 es alquilo; o

d) -CH2G1 cuando G2 yG1 tienen el mismo significado y R1 representa -CH2G1, teniendo G1 el mismo significado definido arriba

y donde

A− representa un anión con una o dos cargas negativas; e

y representa el número de contraaniones entre1y16 necesario para que el compuesto sea neutro.

Grupos alquilo adecuados según la presente invención son grupos lineales o ramificados, con 1 a 6 átomos de C siempre que no se diga lo contrario. Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-butilo, etc.

Grupos cicloalquilo adecuados según la presente invención incluyen grupos cicloalquilo de entre 3 a 7 átomos en el anillo, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. El grupo cicloalquilo de la presente invención pueden estar además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo; alcoxilo, amino, sal de amonio de fórmula N+R3R4R5 donde R3, R4, R5 tienen el mismo significado mencionado anteriormente, éster y ácido carboxílico

Grupos cicloalquilalquilo adecuados según la presente invención incluyen los grupos cicloalquilo definidos arriba unidos a un grupo alquileno C1-C6. En el contexto de la presente invención un grupo alquileno C1-C6, se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado.

Grupo arilo adecuado según la presente invención incluye grupos arilo carbocíclicos de6a14 átomos de carbono como por ejemplo fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, etc., que pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más...

1. Un compuesto de fórmula general 1,

donde G1 representa:

(i) -N+R3R4R5 donde R3, R4 yR5 cada uno independientemente se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo; o R3 yR4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo cicloalifático y R5 representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o araquilo;

o

(ii) -N+R3R4 donde R3 yR4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo aromático; G2 representa -OR6 donde R6 es alquilo o tiene el mismo significado que G1 R1 representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, o

- CH2G1 donde G1 tiene el mismo significado definido arriba;

R2 representa: a) hidrógeno cuando R1 representa hidrógeno; o b) un sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano,

halógeno, OH, teniendo R2 yR1 el mismo significado; o c) -CH2OR6 cuando G2 representa -OR6, yR1 representa -CH2OR6, donde R6 es alquilo; o

d) -CH2G1 cuando G2 yG1 tienen el mismo significado y R1 representa -CH2G1, teniendo G1 el mismo significado definido arriba y donde A− representa un anión con una o dos cargas negativas; e y representa el número de contraaniones entre1y16 necesario para que el compuesto sea neutro.

2. Compuesto según la reivindicación 1 donde: G2 tiene el mismo significado que G1; R1 yR2, iguales entre sí, representan hidrógeno, -CH2-G1 o un grupo -CH2-OR6 donde R6 es un grupo alquilo;

y G1 representa un heterociclo aromático, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 donde los sustituyentes R1, R2, -CH2G1, -CH2G2 están respectivamente sobre la posición, orto, meta o para, preferiblemente para, en el radical fenileno en las posiciones 2, 7, 12, 17-del porficeno.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el número n+ está comprendido entre 2 y

6.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones1a4 seleccionado entre:

[1] Tetrabromuro de 2, 7, 12, 17-tetrakis (α-piridinio-p-tolil) porficeno

[2] Tribromuro 2, 7, 12-tris (α-piridinio-p-tolil) -17- (p- (metoximetil) fenil) porficeno

[3] Dibromuro del 2, 7-bis (α-piridinio-p-tolil) -12, 17-difenil porficeno.

6. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el reactivo de desprotección de alcohol bencílico es un ácido de Brönsted o Lewis.

8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, en el que el agente activante es PBr3, SOCl2, (PhO) 3PCH3Ioun haluro de tosilo.

9. Procedimiento según la reivindicación 6 en el que la etapa (i) se lleva a cabo por tratamiento con ácido bromhídrico en disolución de ácido acético en un disolvente inerte.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones6a9, enelque amina terciaria de fórmula general NR3R4R5 se utiliza en la etapa (ii) simultáneamente como disolvente de reacción o se utiliza en presencia de un disolvente inerte.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la amina terciaria es el disolvente piridina.

12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general1yal menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que el compuesto está incorporado en liposomas

o micro vesículas.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 o 13, para su administración tópica.

15. Compuesto de fórmula general 1 para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos mediante Terapia Fotodinámica.

16. Compuesto de fórmula general 1 según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por bacterias patógenas gram positivas o gram negativas, hongos y protozoos.

17. Un método para destruir o prevenir poblaciones de un microbio patógeno que comprende aplicar un compuesto de de fórmula general 1 sobre un objeto e irradiar de forma secuencial o simultánea con una luz que presenta una longitud de onda comprendida entr.

40. 800 nm.

18. Complejo formado por reacción entre un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones1a4yuna sal de un metal divalente seleccionado del grupo formado por Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu y Sn.