Polvo para suspensión oral de un macrólido inmunosupresor, describe composiciones farmacéuticas que consisten en un polvo para suspensión oral de tacrolimus que presenta gran estabilidad,

como polvo para suspensión y también una vez preparada la suspensión extemporánea sin la formación de aglomerados de tipo torta (cake), de buen sabor y agradable aroma. La invención también describe el método de preparación de las composiciones farmacéuticas, procedimiento en seco que consiste en mezclar durante un tiempo adecuado tacrolimus y los excipientes farmacéuticamente aceptables previamente tamizados, y el uso de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención del rechazo de transplante de órganos y dermatitis atópica.

Polvo para suspensión oral de un macrólido inmunosupresor.

Campo de la aplicación

La presente invención describe composiciones farmacéuticas que consisten en un polvo para suspensión oral de tacrolimus que presenta gran estabilidad, como polvo para suspensión y también una vez preparada la suspensión extemporánea sin la formación de aglomerados de tipo torta (cake), de buen sabor y agradable aroma. La invención también describe el método de preparación de las composiciones farmacéuticas, procedimiento en seco que consiste en mezclar durante un tiempo adecuado tacrolimus y los excipientes farmacéuticamente aceptables previamente tamizados, y el uso de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención del rechazo de transplante de órganos y dermatitis atópica.

Descripción del arte previo

Tacrolimus es un fármaco inmunosupresor ampliamente utilizado por vía oral e intravenosa para la prevención y tratamiento del rechazo de trasplantes de órganos, fundamentalmente de hígado y riñón (Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs. 2000, 59(2):323-89). También se emplea por vía tópica para el tratamiento de la dermatitis atópica (González de Olano D; Roan Roan J, de la Hoz Caballer D, Amaruch García N, Moral Jiménez S, Murie A, Sánchez Cano M. Tacrolimus como tratamiento de la dermatitis atópica: estudio piloto observacional en la práctica clínica. Alergol. Inmunol. Clin. 2003, 18: 269-273).

Tacrolimus ejerce su efecto terapéutico tras unirse a la proteína FKBP-12 para formar el complejo tacrolimus-FKBP-12-calcio-calmodulina-calcineurina. Este complejo inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina, evitando la desfoforilación y el desplazamiento del factor nuclear de los linfocitos T activados (NF-AT), componente nuclear que interviene en la transcripción de los genes que formarán las citocinas, tales como interleukinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TNF-α y GM-CSF) y el interferón-χ(IFN-χ). Estas citocinas participan en las primeras etapas de la activación de los linfocitos T, por lo cual el tacrolimus inhibe la activación de dichos mediadores celulares. También, se ha demostrado in vitro que tacrolimus disminuye la liberación de mediadores de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos (Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs. 2000, 59(2):323-89).

La absorción de tacrolimus tras una administración oral es variable, en ella influye su baja solubilidad y la motilidad gastrointestinal. La concentración máxima (Cmáx) en la sangre se alcanza dentro de 1-3 horas en promedio, cuando es administrado por vía oral (0,3 mg/Kg/día) en pacientes que han recibido un transplante hepático; la concentración en el estado-estacionario se alcanza a los 3 días en la mayoría de los casos. La biodisponibilidad es baja y muy variable, de 4-89% y se ve reducida en presencia de alimentos. Se distribuye en la mayoría de los tejidos, presenta un volumen de distribución de 0,85 a 1,94 L/Kg y una alta unión a proteínas (99%), principalmente a albúmina y a α1-glicoproteína, además se une a los eritrocitos en la sangre en una relación plasma:sangre total de 20:1. Es metabolizado vía citocromo P450 (CYP3A4) intestinal y hepático, siendo los principales metabolitos el 13-O-desmetil y el 15-O-desmetil tacrolimus, ambos sin efecto inmunosupresor apreciable. La vida media de eliminación varía de 12-19 horas. La principal vía de eliminación es la biliar (mayor al 90%) y menos de un 1% es excretada de manera inalterada por la orina (Bartlomiejczyk I, Zochowska D, Sanko-Resmer J, Matuszewicz D, Paczek L. Therapeutic monitoring of tacrolimus concentrations in blood of renal and liver transplant recipients: comparison of microparticle enzyme immunoassay and enzyme multiplied immunoassay methods. Transplant. Proc. 2006, 38(1):94-96); Venkataramanan R, Swaminathan A, Prasad T, Jain A, Zuckerman S, Warty V, McMichael J, Lever J, Burckart G, Starzl T.CIinical pharmacokinetics of tacrolimus. Clin. Pharmacokinet. 1995, 29(6):404-30).

Tacrolimus es un macrólido de fórmula global C₄₄H₆₉NO₁₂, P.M.804,02, mp 127-129º (anhidro), C₄₄H₆₉NO₁₂xH₂O, P.M.: 822,03 (monohidrato), producido por la bacteria Sreptomyces tsukubaensis. Químicamente corresponde a [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18, 19,24,25,26,26a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metiletenil]-14,16-dimetoxi-4, 10,12,18-tetrametil-8-(2-propenil)-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaazaciclotricosino-1,7,20,21(4H,23H)-tetraona, monohidrato. Es insoluble en agua, soluble en metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, cloroformo y dietileter (The Merk index-14 edición).

Los productos comerciales de tacrolimus que se han desarrollado hasta ahora son cápsulas, ungüentos y también en infusión intravenosa, los que presentan algunos problemas de estabilidad, biodisponibilidad y son de difícil administración en ancianos y niños.

Las características fisicoquímicas de tacrolimus, particularmente su baja solubilidad en agua y baja humectación son inconvenientes para la formulación de una composición farmacéutica de administración oral que asegure una buena estabilidad, una buena absorción gastrointestinal y una adecuada biodisponibilidad.

Para resolver estos inconvenientes, se han desarrollado diversas formulaciones, las que en algunos casos pueden ser incorporadas en formas farmacéuticas de administración oral tales como cápsulas, comprimidos y jarabes. Dentro de éstas, se destacan dispersiones sólidas con la adición de polímeros entéricos (WO2006052098), nanopartículas de un tamaño menor a 2000 nm y con la adición de estabilizadores de superficie (WO2006066063), preparaciones para administración oral que comprenden la adición de agentes de superficie y disolventes tales como etanol y povidona (CN1919186-2007-02-28), dispersiones sólidas con recubrimiento entérico (US2006287352), dispersiones sólidas en las cuales el fármaco es disuelto y/o dispersado en un vehículo hidrofílico o miscible con agua para formar un sólido en dispersión o una solución sólida a temperatura ambiente (WO 2005020994) y formación de granulados (WO2007091109), emulsiones formuladas con la adición de co-surfactantes, surfactantes y aceites (WO2006062334).

En el caso de las formulaciones farmacéuticas en solución, una mayor solubilidad del tacrolimus se ha logrado con la adición de surfactantes, agentes que reducen la tensión superficial de una solución permitiendo solubilizar y emulsificar diferentes sustancias insolubles en agua. Habitualmente se emplean surfactantes de origen vegetal, animal o compuestos sintéticos catiónicos, aniónicos o no-iónicos; sin embargo la selección de un surfactante adecuado para preparar una solución estable de tacrolimus es dificultosa. Por sus características fisicoquímicas tales como balance hidrófilico-lipofílico (BHL) y concentración micelar crítica (CMC), preferentemente se emplea el aceite de castor polioxietileno, (patente coreana Nº 0177158, Chung Y, Cho H. Preparation of highly water soluble tacrolimus derivatives: poly(ethylene glycol) esters as potential prodrugs. Arch. Pharm. Res. 2004, 27(8):878-83).

El aceite de castor o también denominado aceite de ricino, puede producir reacciones de hipersensibilidad y/o molestias gastrointestinales, estas últimas debido a sus efectos laxantes irritantes lo que incluso puede llevar a trastornos hidrolíticos con hipocalemia. Las reacciones adversas antes descritas adquieren mayor relevancia si tacrolimus se administra en pacientes pediátricos o ancianos, cuando éste es indicado para evitar el rechazo de trasplante renal y más aún dado que dentro de los efectos adversos de tacrolimus se destacan la nefrotoxiciad y los problemas gastrointestinales, incluido dolor abdominal y diarrea.

Por otra parte, en las composiciones farmacéuticas de polvo para suspensión, el principal inconveniente que presentan es la estabilidad de éstas una vez reconstituidas y durante su periodo de eficacia. En el caso de tacrolimus, éste tiende a precipitar en un periodo de almacenamiento prolongado, su estabilidad farmacéutica puede decaer y con ello disminuir el contenido de principio activo.

Jacobson et al. y Han et al. (Jacobson PA, Johnson CE, West... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un polvo para suspensión oral de Tacrolimus o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, sus hidratos o solvatos, que presenta gran estabilidad; y excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables corresponden a lo menos a tamponantes, viscosantes, antiadherentes, preservantes, diluyentes, edulcorantes, colorantes y saborizantes.

3. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque los tamponantes se seleccionan entre ácido cítrico y sus sales farmacéuticamente aceptables en una concentración entre 0,5 y 10,0% en peso.

4. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque los viscosantes se seleccionan entre goma guar, goma xantán, goma tragacanto, carmelosa, metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, silicato de aluminio, silicato de magnesio, polivinilalcohol, carbomer, gelatina, maltodextrina y polidextrosa, o mezclas de ellos, en una concentración que varía entre un 0,5 y un 10,0% en peso.

5. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque los preservantes se seleccionan entre sorbato de sodio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, propionato de sodio y timerosal, o mezclas de ellos, en una concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en peso.

6. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque los diluyentes se seleccionan entre sorbitol, fosfato de calcio, sulfato de calcio, fructosa, kaolín, carbonato de magnesio, maltosa, celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado, o mezclas de ellos, en una concentración que varía entre un 10,0 y un 95,0% en peso.

7. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 6 caracterizada porque los antiadherentes se seleccionan entre dióxido de silicio coloidal, estearato de calcio, óxido de magnesio y talco, o mezclas de ellos, en una concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en peso.

8. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 7 caracterizada porque los edulcorantes se seleccionan entre sucralosa, sucrosa, aspartame, sacarina sódica, ciclamato de sodio, fructosa, maltosa, y sorbitol, o mezclas de ellos, en una concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en peso.

9. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque los saborizantes se seleccionan entre esencia de tutti-fruti, esencia de vainilla y mentol en una concentración que varía entre un 0,1 y un 5,0% en peso.

10. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 9 caracterizada porque los colorantes se seleccionan entre FD y C amarillo Nº 6, FD y C rojo Nº 40, betacaroteno y óxido de hierro, o mezclas de ellos, en una concentración que varía entre un 0,001-0,5% en peso.

11. Composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 10 caracterizada porque presenta una gran estabilidad a 25ºC \pm 2ºC de temperatura, y 60% \pm 5% de humedad relativa, una vez que la suspensión es reconstituida, por al menos 30 días de la reconstitución.

12. Procedimiento de preparación de la composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 10 caracterizada porque consiste en tamizar cada uno de los componentes de la formulación, adicionar a un mezclador comenzando por el sorbitol y dejando para el final el tacrolimus y el colorante, mezclar durante 20 a 30 minutos, descargar a cuñetes tarados y dosificar en frascos.

13. Uso de la composición farmacéutica de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 11 caracterizada porque sirve para preparar un medicamento destinado principalmente a la prevención y tratamiento del rechazo de transplante de órganos y dermatitis atópica.