PÉPTIDO ANTÍGENO DE RECHAZO DE CÁNCER DERIVADO DE GLIPICAN-3 (GPC3) PARA USO EN PACIENTES POSITIVOS A LA HLA-A2 Y PRODUCTO FARMACÉUTICO QUE COMPRENDE EL ANTÍGENO.

Péptido antígeno de rechazo de cáncer derivado de glipican-3 (GPC3) para uso en pacientes positivos a la HLA-A2 y producto farmacéutico que comprende el antígeno. Campo técnico La presente invención se refiere a nuevos péptidos que son eficaces como una vacuna para cánceres con alta expresión de glipican-3 (GPC3), tal como carcinoma hepatocelular o melanoma maligno (melanoma), y un producto farmacéutico que comprende los péptidos anteriormente mencionados usados para el tratamiento y prevención de tumores. Antecedentes de la técnica El carcinoma hepatocelular primario es una enfermedad maligna que ocurre con una alta frecuencia en diversos países a través del mundo. Como un resultado de grandes brotes de hepatitis B y C a lo largo del mundo, la incidencia del carcinoma hepatocelular ha crecido rápidamente en países de Asia y Europa. Teniendo en cuenta el largo periodo de incubación desde la infección con el virus de la hepatitis hasta la aparición de la enfermedad, es de esperar que dicha tendencia continúe a lo largo de los próximos cincuenta años. El carcinoma hepatocelular cuyo estado ha empeorado, tiene una pobre prognosis. En consecuencia, es de desear el rápido desarrollo de una nueva estrategia de tratamiento. Por otra parte, con el desarrollo de la biología molecular y la inmunología de tumores en los últimos años, se ha puesto de manifiesto que las células T citotóxicas (asesinas) y las células T ayudantes, reconocen los péptidos formados mediante la descomposición de proteínas altamente expresadas específicamente en células de cáncer, las cuales están presentes sobre las superficies de las células de cáncer o de células que presentan antígeno a través de moléculas de HLA, y las cuales muestran una reacción inmune para la destrucción de dichas células de cáncer. Más aún, se han identificado un gran número de proteínas y péptidos antigénicos de tumores, que estimulan una reacción inmune de este tipo para atacar los cánceres, habiendo avanzado la aplicación clínica de una inmunoterapia de tumores específica del antígeno. Las moléculas de HLA de la clase I están expresadas sobre las superficies de todas las células nucleares en un cuerpo. Los péptidos obtenidos de proteínas nucleares y citoplásmicas descompuestas están unidos a las moléculas de HLA de la clase I, y están expresados sobre las superficies de dichas células. Sobre las superficies de las células normales, los péptidos obtenidos proteínas autólogas normales se unen a las moléculas de HLA de la clase I, y las células T del sistema inmune ni reconocen ni responden a dichos péptidos unidos a las moléculas de HLA de la clase I. Por otra parte, en un proceso en el cual las células normales se convierten en un cáncer, dichas células de cáncer pueden expresar grandes cantidades de proteínas, las cuales están escasamente expresadas o únicamente expresadas en pequeñas cantidades en células normales. Si un péptido generado por descomposición en el citoplasma de una proteína de este tipo que está altamente y específicamente expresado en una célula de cáncer se une a una molécula de HLA de la clase I y está expresado sobre la superficie de dicha célula de cáncer, una célula T asesina reconoce el péptido y destruye únicamente la célula de cáncer. Además, mediante la administración de un péptido o antígeno específico del cáncer a un cuerpo individual, es posible destruir células de cáncer y suprimir el desarrollo de un cáncer, sin perjudicar a las células normales. A esto se le denomina como inmunoterapia del cáncer usando un antígeno específico del cáncer. Más aún, una molécula de HLA de la clase II está fundamentalmente expresada sobre la superficie de una célula que presenta antígeno. Dicha molécula de HLA de la clase II se une a un péptido obtenido de un antígeno específico del cáncer generado mediante la incorporación del antígeno específico del cáncer a partir del exterior de la célula y su descomposición en la célula, y está expresado sobre la superficie de la célula. Una célula T ayudante, la cual ha reconocido al péptido unido mediante la molécula de HLA de la clase II, se activa para generar diversas citocinas que activan otras células inmunocompetentes, con el fin de inducir o reforzar una reacción inmune contra un tumor. En consecuencia, si puede desarrollarse una inmunoterapia dirigida a un antígeno que esté altamente y específicamente expresado en dicho cáncer, esto puede llegar a ser un procedimiento de tratamiento para la eliminación de manera eficaz de únicamente el cáncer, sin perjudicar órganos autólogos normales. Más aún, es de esperar que dicha inmunoterapia pueda llegar a ser un procedimiento de tratamiento aplicable a pacientes que sufren de un cáncer en fase terminal, para el cual no pueda implementarse ningún otro tratamiento. Además, si un péptido y antígeno específico del cáncer se administra en la forma de una vacuna a un humano que tiene alto riesgo de desarrollar dicho cáncer, existe una posibilidad de que pueda prevenirse la aparición del cáncer. Se ha informado que, en tejidos normales, una -fetoproteína (AFP) está únicamente expresada en el periodo prenatal, y que esta es lo que se denomina una proteína carcinoembriónica cuya expresión se activa nuevamente en muchos carcinomas hepatocelulares. Además, diversos tipos de células T humanas y de ratón reconocen un epítopo péptido obtenido de AFP presentado por una molécula de MHC de la clase I. Durante la fase de desarrollo, un feto está expuesto a la AFP que existe en una alta proporción en el plasma. Sin embargo, las células T maduras no adquieren tolerancia inmunológica completa a la AFP, y se detectan células T específicas de la AFP en la sangre periférica. Es decir, dicha proteína carcinoembriónica puede ser una diana de inmunoterapia. 2 E06796310 01-12-2011   E06796310 01-12-2011 Existen diversos procedimientos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la prognosis de dicho carcinoma hepatocelular es peor que el de otros tipos de cánceres y, en consecuencia, este cáncer se considera que es un cáncer intratable. Esto puede ser debido a que el carcinoma hepatocelular se desarrolla sobre la base de la cirrosis del hígado y, por ello, los pacientes con carcinoma hepatocelular tienen funciones hepáticas pobres. Esto puede ser igualmente debido a que, aunque haya sido tratada una masa de cáncer, se desarrolla otro cáncer en otro sitio. De acuerdo con ello, ha sido necesario desarrollar rápidamente una nueva estrategia de tratamiento. Si puede desarrollarse una inmunoterapia dirigida a un antígeno que esté altamente y específicamente expresado en el carcinoma hepatocelular, existe una posibilidad de que dicha inmunoterapia llegue a ser un procedimiento terapéutico para eliminar de manera eficaz únicamente el cáncer, sin perjudicar órganos autólogos normales. Más aún, es de esperar que la inmunoterapia anteriormente mencionada pueda ser un procedimiento terapéutico, el cual esté dispo- nible para pacientes que estén en fase terminal del cáncer, y además para pacientes cuyas funciones hepáticas sean demasiado pobres como para permitir llevar a cabo otros tratamientos. En la actualidad, se dice que, en Japón, más de 2.000.000 personas están infectadas con el virus de la hepatitis C, y que dicha población son pacientes potenciales de carcinoma hepatocelular. Existe una posibilidad de que la inmunoterapia anteriormente mencionada sea de aplicación también para prevenir que dichos pacientes infectados lleguen a ser realmente sufridores de carcinoma hepatocelular. El melanoma es un tipo de cáncer de piel, al cual frecuentemente se le denomina melanoma maligno. Existen muchos tipos de cánceres de piel. Entre dichos cánceres de piel, el melanoma está clasificado como poseedor del grado más alto de malignidad y, en consecuencia, es grandemente temido. Entre las células que constituyen la piel, diversas células generan el pigmento melanina. Dichas células se denominan melanocitos. Cuando dichos melanocitos se transforman en cancerosos, se produce el melanoma. En Japón, la incidencia del melanoma varía desde 1,5 hasta 2 personas por cada 100.000 en la población general. De acuerdo con ello, se estima que aproximadamente 1.500 a 2.000 personas desarrollan melanoma anualmente. Por otra parte, en los países Occidentales, más de una docena de personas desarrollan melanoma por cada 100.000 en la población general. En particular, en Australia, veinte o más personas desarrollan dicho melanoma por cada 100.000 en la población general y, en consecuencia, se dice que la incidencia del melanoma en Australia es la más alta en el mundo. Bajo dichas circunstancias, las personas que viven en Europa, los Estados Unidos de América y Australia, están interesadas en el melanoma,... [Seguir leyendo]

1. Un péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en una cualquiera de las SEC ID NOS: 1 a 3. 2. Una composición inmunoinductora usada para cánceres, que comprende al menos un tipo del péptido de la reivindicación 1. 3. Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o prevención de tumores, que comprende al menos un tipo del péptido de la reivindicación 1. 4. Una composición de agente para la inducción de células que presentan antígeno que tienen la capacidad para inducir células T reactivas a tumores, que comprende el péptido de la reivindicación 1. 5. Una composición de agente para la inducción de células que presentan antígeno que tienen la capacidad para inducir células T reactivas a tumores para uso en el tratamiento y/o la prevención de tumores, que comprende un gen que codifica un péptido de cualquiera de las siguientes (A) o (B): (A) un péptido, que consiste en la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en una cualquiera de las SEC ID NOS: 1 a 3; o (B) un péptido, que consiste en una secuencia de aminoácidos que comprende una substitución o adición de uno o dos aminoácidos con respecto a la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en una cualquiera de las SEC ID NOS: 1 a 3, y que tiene la capacidad para inducir células T asesinas. 6. Una composición de agente para la inducción de células T reactivas a tumores, que comprende el péptido de la reivindicación 1. 7. Un anticuerpo contra el péptido de la reivindicación 1. 8. Una célula T ayudante, una célula T asesina, o una población de inmunocitos que comprende dichas células, que se induce usando el péptido de la reivindicación 1. 9. Una célula que presenta antígeno, la cual presenta un complejo que consiste en una molécula de HLA y el péptido de la reivindicación 1. 10. La célula que presenta antígeno de la reivindicación 9, que se induce usando la composición de agente de la reivindicación 4 ó 5. 11. Un procedimiento in vitro para la inducción de células que presentan antígeno que tienen alta capacidad para inducir células T reactivas a tumores, que comprende un gen que codifica un péptido de cualquiera de las siguientes (A) o (B): (A) un péptido, que consiste en la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en una cualquiera de las SEC ID NOS: 1 a 3; o (B) un péptido, que consiste en una secuencia de aminoácidos que comprende una substitución o adición de uno o dos aminoácidos con respecto a la secuencia de aminoácidos tal como se muestra en una cualquiera de las SEC ID NOS: 1 a 3, y que tiene capacidad para inducir células T asesinas. 13 E06796310 01-12-2011   14 E06796310 01-12-2011   E06796310 01-12-2011