Pasta antihelmíntica que comprende praziquantel, una lactona macrolida, ciclodextrina y un espesante.

Una pasta antihelmíntica en forma de una suspensión acuosa, que comprende:

una cantidad veterinariamente efectiva de praziquantel;

una lactona macrocíclica seleccionada entre avermectinas, milbemicinas y sus derivados;una ciclodextrina;

un espesante; y

agua;

en donde el contenido en agua de la pasta antihelmíntica es ≥ 50% en peso, basado en el peso de laformulación entera; y

en donde la pasta antihelmíntica está libre de un surfactante.

Pasta antihelmíntica que comprende praziquantel, una lactona macrolida, ciclodextrina y un espesante La presente invención se refiere a nuevas composiciones orales para el control y tratamiento de infestaciones endoparásitas en animales de sangre caliente, en particular en animales de compañía tales como gatos y perros.

Praziquantel, lactonas macrocíclicas o sus combinaciones se emplean frecuentemente en el control y tratamiento de helmintos en animales de sangre caliente. Los ingredientes activos pueden ser aplicados, por ejemplo, mediante empapado o inyección o preferentemente por vía oral, por ejemplo en forma de polvo o comprimidos. Sin embargo, la manipulación de polvos o gránulos es en general engorrosa y los comprimidos suelen causar problemas debido a que los animales tales como perros o especialmente gatos no tienden a tomarlos de forma voluntaria.

La Patente US No. 5.824.653 describe una pasta parasiticida para aplicación oral a caballos que comprende praziquantel y abamectina. La pasta es una emulsión de aceite/agua siendo disuelta la abamectina durante el procedimiento de preparación. Si bien esta pasta puede ser aceptable en el tratamiento de caballos, es inadecuada para aplicarse a animales más pequeños, como consecuencia de características insuficientes de capacidad de dosificación, estabilidad de la pasta y degustabilidad. Una formulación de pasta similar de ivermectina y praziquantel se describe en AU 2007/100254.

En WO 2004/000034 se describen formulaciones en pasta no acuosas de una lactona macrocíclica y praziquantel. La WO 2005/062782 resume además el estado de la técnica en relación con formulaciones en pasta que comprenden una lactona macrocíclica y praziquantel. En EP 0930077 y WO 2006/011051 se describen composiciones sólidas de sabor enmascarado que comprenden un ingrediente farmacéuticamente activo que está complejado con una ciclodextrina.

Por ejemplo, una degustabilidad adecuada resulta crucial para la aplicación oral de fármacos a gatos o perros. Si bien, en seres humanos, se pueden administrar medicamentos de un modo relativamente sencillo debido a que puede confiarse en la disciplina y deseo de recuperación de los pacientes humanos, los perros y especialmente los gatos rechazan tomarlos por vía oral, dado que un ingrediente farmacéutico activo tiene un sabor que es desagradable para el animal, ya sea a que es amargo o tiene algún otro sabor desagradable o es simplemente ajeno al animal. El praziquantel es muy problemático a este respecto debido a su mal olor y amargo sabor.

Además, una composición veterinaria para perros y gatos deberá ser utilizable también por el propietario de la mascota en su casa. Esto requiere, por un lado, una estabilidad suficiente de la pasta y, además, la capacidad de la composición para ser dosificada de manera exacta en pequeñas porciones. Las emulsiones de aceite en agua conocidas se enfrentan siempre a la situación de una separación de fases y resultan así inconvenientes para su uso en el hogar como consecuencia de su baja estabilidad. Por otro lado, el praziquantel y también las lactonas macrocíclicas, tal como abamectina, tienen un margen de seguridad de dosificación comparativamente bajo lo cual subyace la importancia de una dosificación exacta.

La Patente US No. 7.144.878 propone por tanto sustituir praziquantel por pirantel o morantel en una composición oral similar, aunque el praziquantel es claramente el ingrediente activo preferido con respecto al espectro de actividad antihelmíntica.

El problema a solucionar dentro de la presente invención fue por tanto encontrar nuevas formulaciones de pasta antihelmínticamente activas mejoradas para utilizarse en animales de compañía tales como gatos y perros, que resuelvan los inconvenientes antes mencionados. El problema es solucionado al proporcionar una suspensión a base de agua de los ingredientes activos en forma de una pasta que comprende una ciclodextrina. Dichas nuevas pastas tienen en general un bajo contenido en disolventes orgánicos o incluso están libres de estos últimos.

La presente invención se refiere por tanto, según una modalidad, a una pasta antihelmíntica en forma de una suspensión acuosa, que comprende:

una cantidad veterinariamente efectiva de praziquantel; una cantidad veterinariamente efectiva de una lactona macrocíclica seleccionada entre avermectinas, milbemicinas y sus derivados; una ciclodextrina; un espesante; y agua; en donde el contenido en agua de la pasta antihelmíntica es ; 50% en peso, basado en el peso de la formulación entera; y en donde la pasta antihelmíntica está libre de un surfactante.

El primer ingrediente activo de las suspensiones acuosas de la invención es praziquantel, 2- (ciclohexilcarbonil) 1, 2, 3, 6, 7, 11b-hexahidro-4H-pirazin[2, 1-a]isoquinolin-4-ona, que tiene la siguiente estructura:

El compuesto puede ser utilizado en forma del racemato o en forma de uno de sus isómeros, el (s) -isómero o el levo- (r) -isómero.

Resulta ventajoso utilizar una formulación antihelmíntica de la presente invención en donde el praziquantel está 5 presente en una cantidad de 0, 5 a 20% en peso, con preferencia de 0, 5 a 15% en peso, más preferentemente de 1, 0 a 10, 0% en peso y en particular de 2, 0 a 7, 5% en peso, basado en la formulación entera.

Las suspensiones acuosas de la presente invención comprenden una cantidad veterinariamente efectiva de un segundo ingrediente activo que es una lactona macrocíclica seleccionada entre avermectinas, milbemicinas y sus derivados.

Ejemplos no limitativos de compuestos de lactonas macrocíclicas son Ivermectina, Doramectina, Moxidectina, Selamectina, Emamectina, Eprinomectina, Milbemectina, Abamectina, Milbemicina oxima, Nemadectina, y sus derivados, en forma libre o en forma de una sal fisiológicamente aceptable.

En el contexto de la invención, un grupo preferido de lactonas macrocíclicas viene representado por los compuestos de fórmula en donde X es -C (H) (OH) -; -C (O) -; o -C (=N-OH) -; Y es -C (H2) -; =C (H) -; -C (H) (OH) -; o -C (=N-OCH3) -; R1 es hidrógeno o uno de los radicales R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o-NH-OCH3; y R2 es hidrógeno, -CH3, -C2H5, -CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) =CHCH (CH3) 2

o ciclohexilo; y si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace el átomo de carbono en la posición 23 está insustituido, de manera que Y es =C (H) -; o si el enlace entre los átomos 22 y 23 es un enlace sencillo el átomo de carbono en la posición 23 está insustituido o sustituido por hidroxi o por el grupo =N-O-CH3, de manera que Y es -C (H2) -; -C (H) (OH) -; O -C (=N-OCH3) -; en forma libre o en forma de una sal fisiológicamente aceptable.

Representantes típicos y especialmente preferidos de los compuestos de fórmula (2) son: 1) Ivermectina es 22, 23-Dihydroabamectina; 22, 23-dihydroavermectins B 1; o 22, 23-dihydro C-076B 1, en donde X es -C (H) (OH) ; Y es -C (H2) -; R1 es el radical R2 es o bien -CH (CH3) -CH3 o bien -CH (CH3-C2H5 y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La ivermectina ha sido dada a conocer en US-4.199.569.

2) Doramectina es 25-ciclohexil-5-O-demetil-25-de (1-metilpropil) avermectina A 1a, en donde X es -C (H) - (OH) -; Y es =C (H) -; R1 es el radical R2 es ciclohexilo y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace. La doramectina ha sido dada a 10 conocer en US-5.089.480.

3) Moxidectina es [6R, 23E, 25S (E) ]-5-O-demetil-28-deoxi-25- (1, 3-dimetil-1-butenil) -6, 28-epoxi-23 (metoxiimino) milbemicina B, en donde X es -C (H) (OH) -; Y es -C (=N-OCH3) -; R1 es hidrógeno; R2 es -C (CH3) =CHCH (CH3) 2; y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La moxidectina ha sido dada a conocer en EP-0.237.339 y US-4.916.154.

4) Selamectina es 25-ciclohexil-25-de (1-metilpropil) -5-deoxi-22, 23-dihidro-5- (hidroxiimino) avermectina B1 monosacárido y así un compuesto de fórmula (2) en donde X es -C (=N-OH) -; Y es -C (H2) -; R1 es el radical R2 es ciclohexilo; y el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un enlace sencillo. La selamectina ha sido dada a conocer, por ejemplo, en: ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN. Un nuevo endectocida para perros y gatos. Un simposio de Pfizer celebrado en combinación con The 17th international Conference of the World Association for the Advancement of Veterinar y Parasitology, 19 August 1999. Copenhagen, Denmark.

5) Emamectina es (4primaprima R) -5-O -demetil-4primaprimadeoxi-4primaprima-... [Seguir leyendo]

1. Una pasta antihelmíntica en forma de una suspensión acuosa, que comprende:

una cantidad veterinariamente efectiva de praziquantel;

una lactona macrocíclica seleccionada entre avermectinas, milbemicinas y sus derivados; una ciclodextrina; un espesante; y agua; en donde el contenido en agua de la pasta antihelmíntica es ; 50% en peso, basado en el peso de la formulación entera; y en donde la pasta antihelmíntica está libre de un surfactante.

2. Una pasta según la reivindicación 1, en donde la lactona macrocíclica es de fórmula en donde X es -C (H) (OH) -; -C (O) -; o -C (=N-OH) -; Y es -C (H2) -; =C (H) -; -C (H) (OH) -; o -C (=N-OCH3) -; R1 es hidrógeno o uno de los radicales R4 es hidroxilo, -NH-CH3 o-NH-OCH3; y R2 es hidrógeno, -CH3, -C2H5, -CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) =CHCH (CH3) 2

o ciclohexilo; y si el enlace entre los átomos 22 y 23 representa un doble enlace el átomo de carbono en la posición 23 está insustituido, de manera que Y es =C (H) -; o si el enlace entre los átomos 22 y 23 es un enlace sencillo el átomo de carbono en la posición 23 está insustituido o sustituido por hidroxi o por el grupo =N-O-CH3, de manera que Y es -C (H2) -; -C (H) (OH) -; O -C (=N-OCH3) -; en forma libre o en forma de una sal fisiológicamente aceptable.

3. Una pasta según la reivindicación 1 o 2, en donde la lactona macrocíclica es ivermectina o milbemicina oxima, en particular milbemicina oxima.

4. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende 0, 5 a 20% en peso de praziquantel; 0, 1 a 8% en peso de una lactona macrocíclica;

0, 5 a 40% en peso de una ciclodextrina; 0, 1 a 10, 0% en peso de un espesante; y hasta 100% en peso de agua.

5. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende

2, 0 a 7, 5% en peso de praziquantel; 1, 0 a 2, 5% en peso de una lactona macrocíclica; 2, 0 a 7, 5% en peso de una ciclodextrina; 1, 0 a 5, 0% en peso de un espesante; y hasta 100% en peso de agua.

6. Una pasta según la reivindicación 4 o 5, en donde la lactona macrocíclica es milbemicina oxima.

7. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo consistente en humectantes, conservantes, agentes reguladores del pH, colorantes y sazonantes.

8. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende un contenido en agua de ; 60% en peso, basado en la formulación entera.

9. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el espesante es goma de xantano o es una mezcla de goma de xantano y polivinilpirrolidona o es una mezcla de goma de xantano, polivinilpirrolidona y celulosa microcristalina.

10. Una pasta según la reivindicación 2, consistente en

1, 0 a 10% en peso de praziquantel; 0, 5 a 5% en peso de milbemicina oxima; 1, 0 a 20% en peso de una ciclodextrina; 1, 0 a 10% en peso de humectantes; 0, 5 a 5% en peso de conservantes; 2, 5 a 20% en peso de sazonantes; 0 a 5, 0% en peso de colorantes; y hasta 100% en peso de agua y ácido.

11. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque tiene una densidad específica de 1, 05 a 1, 15.

12. Una pasta según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque es tixotrópica.

13. Procedimiento para la preparación de una pasta antihelmíntica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende

(i) proporcionar el agua y opcionalmente otros ingredientes que son solubles en agua,

(ii) añadir la ciclodextrina y dispersar y/o parcialmente disolver la misma en el agua,

(iii) añadir el praziquantel y dispersarlo en una mezcla de agua/ciclodextrina,

(iv) dispersar la lactona macrocíclica, otros ingredientes opcionales y un espesante de manera consecutiva, y

(v) agitar la dispersión salvo que se haya formado una pasta homogénea.

14. Uso de una pasta antihelmíntica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de endoparásitos en animales de sangre caliente, en particular en perros y gatos.

15. Uso de una pasta antihelmíntica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de un medicamento para controlar endoparásitos en animales de sangre caliente, en particular en perros y gatos.