Partículas coloidales biodegradables, en especial para aplicaciones pulmonares.

Partículas coloidales biodegradables que comprenden:

a) polímeros peine anfifílicos,

que contienen una cadena lineal de poliol soluble en agua con un grado depolimerización de 300, cadenas laterales hidrófobas y cadenas laterales portadoras de grupos de aminassecundarios, terciarios o cuaternarios. y

b) como estabilizantes se emplean carboximetilcelulosa (CMC) y uno o varios principios activos farmacéuticos,siendo por lo menos un principio activo una base cargada negativamente o su correspondiente ácido,

· encontrándose los grupos ácidos de los estabilizantes en exceso o en defecto con respecto a los grupos de aminassecundarios o terciarios de los polímeros peine, o encontrándose los grupos básicos en defecto o exceso conrespecto a los grupos de amina cuarternarios de los polímeros peine, de modo que las partículas coloidalespresenten un potencial-zeta positivo o negativo, y

· poseyendo el polímero peine cadenas laterales hidrófobas del grupo de los poli(láctidos-coglicólidos) y

· poseyendo las cadenas laterales portadoras de grupos de aminas la fórmula estructuralpara la que rigen:

n ≥ 3

P responde por la cadena lineal de poliol, que se seleccionó a partir de los alcoholes polivinílicos,

R' y R" son grupos de C2-alquilo,

R1 ≥ R2 ≥ H,

donde las cadenas laterales portadoras de los grupos de aminas se han previsto en una proporción del 8%,donde la relación en peso del estabilizante carboximetilcelulosa respecto del polímero peine es de 0,5 a2:10,

donde la relación de láctidos o glicólidos en las cadenas laterales hidrófobas es de 56:44, y

donde la relación del alcohol polivinílico al láctido/glicólico es de 1:20.

Partículas coloidales biodegradables, en especial para aplicaciones pulmonares

El invento se refiere a una composición de un polímero peine anfifílico biodegradable, que se basa en una cadena lineal de poliol con cadenas laterales cargadas positivamente y un aditivo, en especial, un principio activo medicamentoso ácido para tratar de enfermedades en personas mamíferos superiores.

El éxito de tratamientos con principios activos farmacéuticos depende, en gran medida, de su biodisponibilidad en el organismo. La biodisponibilidad depende, a su vez, notablemente de la respectiva forma de aplicación del principio activo. En los últimos años, se desarrollaron, por ello, nuevas técnicas de administración con objeto de desarrollar la utilización lo más simple y cuidadosa para el paciente posible. En una multiplicidad de casos, se confía además en excipientes transportadores de nanopartículas, que absorben los principios activos y los pueden liberar en el lugar deseado. Se consideran asimismo como ventajosos, en general, tales sistemas de partículas cuyos portadores son biodegradables.

Una vía de aplicación importante para medicamentos y agentes para tratar enfermedades del pulmón es la administración inhalativa. La aplicación inhalativa de medicamentos se emplea crecientemente asimismo para tratar enfermedades sistémicas, ya que traspasan rápidamente a la sangre una multiplicidad de principios activos, que se depositan alveolarmente. Para ambas aplicaciones es ventajoso un excipiente transportador de nanopartículas, porque los principios activos, tras la deposición de las nanopartículas, se liberan continuamente en el pulmón, de modo que se pueden conseguir concentraciones de principio activo constantes y se puede reducir el número de las inhalaciones requeridas. No obstante, una condición previa importante para la utilización inhalativa de un excipiente transportador de nanopartículas es la estabilidad de la pulverización, es decir, la estabilidad del excipiente con respecto al proceso de generación del aerosol.

En el documento de Breitenbach, Kissel Polymer 39, página 3261, (1998) , se describe, por ejemplo, un procedimiento para producir polímeros peine biodegradables, que pueden servir de componentes portadores para dichas partículas. La síntesis de los polímeros tiene lugar partiendo de una cadena lineal de alcohol polivinílico, al que se implantan cadenas laterales (PVA-g-PLG) hidrófobas de poli (ácidos láctidos-coglicólidos) .

Como continuación a los trabajos con dichos polímeros peine, se describe en los documentos DE19839515 y EP1132416 la introducción de grupos laterales de sulfobutilo en el polímero peine de PVA-g-PLG, aprovechándose los polímeros obtenidos como portadores para principios activos peptídicos, en especial, para vacunas. Pero no se consiguió hasta ahora disponer de polímeros apropiados con base de dichos polímeros peine de poliol, que sean apropiados para transportar principios activos cargados negativamente.

En Kissel y otros (2002) Proceed. International Symposium Control. Rel. Bioact. Mater. 29, 286-287, se describe la elaboración de un portador de nanopartículas a partir de DEAPA-PVAL-g-PLGA para la complejación de insulina. El portador sirve para transportar y proteger la insulina durante su paso a través del tracto gastrointestinal.

Behrens y otros (2002) Proceed. Internationa Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 29, 881-882 describe complejos de nanopartículas a partir de DEAPA-PVAL-g-PLGA e insulina en su interacción con células Caco-2.

El documento US 2001/0047074 devela complejos de poliéster a partir de alcohol polivinílico con PLGA o grupos de poli (2-sulfobutilo) y su adhesión a células Caco-2, que son apropiados, en especial, para la aplicación oral.

Por consiguiente, es deseable la preparación de un sistema de transporte de partículas, en especial, para principios cativos medicamentosos cargados negativamente, preferiblemente para aplicación inhalativa. Asimismo resulta ventajoso que el sistema de transporte de partículas sea estable a la pulverización.

El problema se resuelve por medio de partículas coloidales biodegradables como se expone en la reivindicación 1.

Tales polímeros peine, si existen, pues, con cadenas laterales (grupos de aminas cuaternarios) cargadas positivamente o de forma sin carga no forman solos, es absoluto, partículas coloidales estables, en especial, no en soluciones acuosas. En presencia de disolventes orgánicos miscibles con agua, tal como se utilizan en la producción de partículas coloidales, así como tras la eliminación del disolvente orgánico, quedan los polímeros frecuentemente conservados de forma soluble y no muestran la deseada formación de partícula. Por consiguiente, no se pueden generar, en absoluto, partículas coloidales estables, definibles solo con los polímeros peine, que contienen grupos de aminas descritos.

Se podría observar, por supuesto, que utilizando los polímeros peine descritos arriba, se podrían producir partículas coloidales muy estables, cuando se agregan compuestos cargados negativamente, en especial, polianiones, como por ejemplo, sulfato de dextrano, carboximetilcelulosa o ácidos nucléicos, en la producción de las partículas. Pero también es posible la estabilización de las partículas con menores moléculas cargadas negativamente. Asimismo, se obtienen, en especial, mediante un exceso de estabilizantes cargados negativamente, partículas muy estables en un margen de tamaños de 50 nm a 1µm, dependiendo el tamaño de partícula del estabilizante, pero también del exceso de cargas negativas en la partícula, por lo cual también se pueden obtener fácilmente partículas de un diámetro de visiblemente menos de 1 µm. Por consiguiente, se abre el camino al ajuste del tamaño de partícula a la medida deseada. Asimismo, se prefieren, por lo general, para aplicaciones farmacéuticas, partículas menores de 50 nm a 500 nm, en especial, de 100 a 250 nm, que pueden absorber suficiente principio activo y, al mismo tiempo, permitir una distribución afinada especialmente en lo que se refiere a una absorción inhalativa del principio activo. Asimismo, son muy estables las partículas coloidales obtenidas, lo que sorprende especialmente en cuanto a la reducida tendencia de los polímeros peine puros a formar coloides.

El exceso o el defecto de cargas negativas, que es necesario para generar partículas coloidales estables, puede establecerse determinando el potencial zeta de las partículas. Asimismo, son apropiados, en función del estabilizante que se ha utilizado, potenciales zeta entre -5 y -80 mV o entre +5 y +80 mV. Se prefieren potenciales zeta entre -10 y -50 mV o entre +10 y +50mV. Además, el potencial zeta queda, en especial, para los polianiones, iones cargados negativamente de bajo peso molecular y mezclas de polianiones y principios activos de bajo peso molecular especialmente, con preferencia entre -20 y -40 mV y entre +20 y +40 mV.

Principios activos especialmente adecuados son los principios farmacéuticos ácidos. Se prefieren especialmente para tratar las partículas coloidales, los principios activos farmacéuticos seleccionados a partir del grupo de los ácidos carbónicos, ácios sulfónicos o ácidos fosfóricos, cuarterizándose los grupos de amina del polímero mediante una reacción ácido-base y transformándose el principio activo en una molécula cargada negativamente.

Un ejemplo para un grupo de tales principios activos lo representan los prostanoides, entre los cuales se encuentra, por ejemplo, el iloprost ®, un principio activo para tratar la hipertonía pulmonar.

Principios activos cuya acidez no es suficiente o que se utilizan directamente como molécula cargada negativamente en la producción de partículas coloidales, pueden tratarse, por ejemplo, en compañía de un ácido. También es posible la adición de otras sustancias auxiliares como, por ejemplo, de ténsidos, en la producción de partículas coloidales, aunque no sea necesaria.

Las partículas coloidales reivindicadas son especialmente apropiadas para la aplicación inhalativa de principios activos farmacéuticos, ya que permiten la pulverización sin modificación a partir de la fase acuosa, tal como lo muestra, por ejemplo, la figura 1. Se pueden utilizar, para ello, pulverizadores comerciales como, por ejemplo, nebulizadores de ultrasonidos, nebulizadores piezoeléctricos o nebulizadores a reacción. Como nebulizadores apropiados, se pueden emplear, por ejemplo, el Pari LC Star... [Seguir leyendo]

1. Partículas coloidales biodegradables que comprenden:

a) polímeros peine anfifílicos, que contienen una cadena lineal de poliol soluble en agua con un grado de polimerización de 300, cadenas laterales hidrófobas y cadenas laterales portadoras de grupos de aminas 5 secundarios, terciarios o cuaternarios. y

b) como estabilizantes se emplean carboximetilcelulosa (CMC) y uno o varios principios activos farmacéuticos, siendo por lo menos un principio activo una base cargada negativamente o su correspondiente ácido,

· encontrándose los grupos ácidos de los estabilizantes en exceso o en defecto con respecto a los grupos de aminas secundarios o terciarios de los polímeros peine, o encontrándose los grupos básicos en defecto o exceso con 10 respecto a los grupos de amina cuarternarios de los polímeros peine, de modo que las partículas coloidales presenten un potencial-zeta positivo o negativo, y

· poseyendo el polímero peine cadenas laterales hidrófobas del grupo de los poli (láctidos-coglicólidos) y

· poseyendo las cadenas laterales portadoras de grupos de aminas la fórmula estructural

para la que rigen: n = 3 P responde por la cadena lineal de poliol, que se seleccionó a partir de los alcoholes polivinílicos, R’ y R” son grupos de C2-alquilo, R1 = R2= H,

donde las cadenas laterales portadoras de los grupos de aminas se han previsto en una proporción del 8%,

donde la relación en peso del estabilizante carboximetilcelulosa respecto del polímero peine es de 0, 5 a 2:10, donde la relación de láctidos o glicólidos en las cadenas laterales hidrófobas es de 56:44, y donde la relación del alcohol polivinílico al láctido/glicólico es de 1:20.

2. Utilización de partículas coloidales biodegradables según la reivindicación 1 para preparar un medicamento de tratamiento de enfermedades pulmonares y sistémicas en el hombre y en los animales.

3. Utilización de partículas coloidales biodegradables según la reivindicación 1, caracterizada por que el medicamento es un medicamento apropiado para la aplicación inhalativa (pulmonar) .

4. Utilización según una de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada por que las partículas coloidales 30 biodegradables se presentan en una solución acuosa tolerable fisiológicamente.

5. Procedimiento para la producción de partículas coloidales biodegradables según la reivindicación 1, que

comprende las siguientes etapas de procedimiento: a) diluir en acetona un polímero peine, que contiene una cadena lineal de poliol soluble en agua, cadenas laterales hidrófobas y cadenas laterales portadoras de grupos de aminas secundarios, terciarios o cuaternarios,

b) mezclar una solución acuosa isotónica con un pH de 7, 0 que contenga, junto con un azúcar, a saber, glucosa, y un tampón, a saber, Tris-EDTA, CMC, con la solución obtenida en a) , c) agitar la solución obtenida en a) para producir partículas coloidales, y d) eliminar la acetona.