Una formulación de un medicamento oral líquido o semisólido que comprende una cantidadterapéuticamente activa de ospemifeno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación conun agente de promoción del flujo biliar.

Nuevas composiciones orales de ospemifeno.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una formulación líquida o semisólida oral de un medicamento que comprende ospemifeno 5 como ingrediente activo.

Antecedentes de la invención

Los "SERM"s (moduladores selectivos del receptor de estrógeno) tienen tanto propiedades similares al estrógeno

como propiedades antiestrogénicas (Kauffman & Br y ant, 1995) . Los efectos pueden ser específicos del tejido como

en el caso del tamoxifeno y del toremifeno que tienen un efecto similar a los estrógenos en el hueso, un efecto 10 parcial similar al estrógeno en el útero y el hígado, y un efecto puro antiestrogénico en el cáncer de mama. El

raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifeno y toremifeno, excepto que lo que domina son sus propiedades

antiestrogénicas. Basado en la información publicada, muchos SERMs tienen más probabilidad de causar síntomas

de la menopausia que de prevenirlos. Tienen, sin embargo, otros beneficios importantes en mujeres ancianas:

disminuyen el colesterol total y el colesterol LDL, disminuyendo así el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y 15 pueden prevenir la osteoporosis e inhibir el crecimiento del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.

También hay anti estrógenos casi puros en desarrollo.

El ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (I)

es uno de los principales metabolitos del toremifeno, y es conocido como un agonista y antagonista del estrógeno

(Kangas, 1990; documentos de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574) . El compuesto también se llama (deaminohidroxi) toremifeno y es también conocido con el nombre de código FC-1271a. El ospemifeno tiene efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas clásica hormonales (Kangas, 1990) . Tiene acción anti-osteoporosis y disminuye las concentraciones de colesterol total y colesterol LDL tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (documentos de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574) .

También tiene actividad antitumoral en una etapa temprana de desarrollo del cáncer de mama en un modelo animal de cáncer de mama. El ospemifeno es también el primer SERM en el que se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos en los síndromes climatéricos en mujeres sanas. El uso del ospemifeno en el tratamiento de ciertos trastornos climatéricos en las mujeres postmenopáusicas, a saber, la resequedad vaginal y disfunción sexual, se divulga en el documento de patente internacional WO 02/07718. La solicitud del documento de patente internacional

publicado WO 03/103649 describe el uso del ospemifeno para la inhibición de la atrofia y para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos relacionados con la atrofia en las mujeres, especialmente en las mujeres durante o después de la menopausia.

Objeto y compendio de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación mejorada de medicamentos que contienen

ospemifeno, donde esencialmente se aumenta la absorción del fármaco y esencialmente se reduce la variación en las concentraciones en plasma.

Así, la invención se refiere a una formulación líquida o semisólida oral de un medicamento que comprende un compuesto terapéuticamente activo de la fórmula (I)

o un isómero geométrico, un esteroisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción del dibujo

La figura 1 muestra las concentraciones en suero de ospemifeno versus el tiempo después de una sola dosis de 60 mg de ospemifeno administrada como un comprimido de 60 mg (círculos) , dos cápsulas de gelatina dura de 30 mg (triángulos) o una solución (estrellas) .

Descripción detallada de la invención

El término "formulación líquida" se refiere particularmente en esta solicitud a una solución, una suspensión de partículas sólidas dispersas en un líquido, una emulsión con gotitas de líquido dispersas en un líquido o a un jarabe.

El término "formulación semisólida" se refiere especialmente a geles y pastas.

Según una realización preferida, la formulación líquida del medicamento es una solución del compuesto I en un vehículo adecuado, que puede ser un único vehículo o una mezcla de varios vehículos. Los compuestos de fórmula I tienen solubilidad muy baja en agua. Por lo tanto, el vehículo preferentemente comprenderá uno o más ingredientes lipófilos. A fin de lograr mayor biodisponibilidad, es preferible utilizar lípidos digeribles tales como triglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos, fosfolípidos o similares en lugar de aceites no digeribles tales como los aceites minerales (Porter y Charman, 2001) . Un grupo especial de vehículos o ingredientes útiles para esto pueden ser los derivados del colano. El documento de patente de Estados Unidos 4.117.121 reveló un grupo de derivados del colano útiles para disminuir la concentración del colesterol y para aumentar el flujo de la bilis. Los ingredientes que mejoran la biodisponibilidad no están, sin embargo, restringidos a lo mencionado anteriormente.

Según otra realización preferida, la formulación líquida del medicamento es una suspensión de finas partículas sólidas del compuesto I en un líquido. El líquido puede ser un líquido hidrófilo o lipófilo o una mezcla de varios líquidos. Dichos líquidos también pueden comprender ingredientes disueltos. Por medio de la disminución del tamaño de las partículas del compuesto de fármaco disperso, se aumenta el área de superficie disponible para la digestión y la liberación del fármaco. Preferiblemente por lo menos el 90% de la sustancia de fármaco tendrá un tamaño de partícula inferior a 150 micrómetros, y 50% de la sustancia de fármaco tendrá un tamaño de partícula inferior a 25 micrómetros. Especialmente preferible, el 90% de la sustancia de fármaco tendrá un tamaño de partícula inferior a 50 micrómetros y el 50% de la sustancia de fármaco tendrá un tamaño de partícula inferior a 15 micrómetros.

Según una tercera realización preferida, la formulación líquida es una emulsión. Debido a que la solubilidad del compuesto I es muy baja, la emulsión es preferentemente una dispersión de una fase lipófila (por ejemplo, una solución de un compuesto I en un líquido lipófilo) en una fase acuosa (emulsión de aceite en agua) . La emulsión puede comprender componentes adicionales tales como estabilizadores (tensioactivos) , emulsionantes y espesantes. De acuerdo con una realización particularmente preferida, la emulsión es una microemulsión o una nanoemulsión. Las micro- y nanoemulsiones son, en contraste con las emulsiones convencionales, isotrópicas, transparentes y termodinámicamente estables. El tamaño promedio de las gotitas dispersas en una microemulsión típicamente es de unos 10.000 nm o por debajo y en una nanoemulsión es de 100 nm o por debajo.

Según una cuarta realización preferida, la formulación líquida es un jarabe. Ejemplos típicos de formulaciones orales semisólidas son geles y pastas. Los geles se crean mediante la adición de un gelatinizante tal como la gelatina o un polisacárido a una solución, suspensión o emulsión que comprende el compuesto I. Según una realización preferida, el gel es creado por la adición de un gelatinizante a una microemulsión según el documento de patente europea EP 760651 B1.

Aunque las formulaciones líquidas tales como soluciones, emulsiones y suspensiones pueden ser empaquetadas en botellas más grandes para muchas dosis, puede ser preferible tener la formulación de la droga empaquetada como una forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula. Dichas formulaciones de cápsula se denominan cápsulas blandas de gelatina. Las cápsulas blandas de gelatina (o cápsulas softgel) consisten en una matriz líquida o semisólida dentro de una cubierta externa de una sola pieza, tal como una cubierta de gelatina. El compuesto de fármaco mismo puede estar en solución, suspensión o emulsión en la matriz de relleno de la cápsula. Las características de la matriz de relleno pueden ser hidrófilas (por... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de un medicamento oral líquido o semisólido que comprende una cantidad terapéuticamente activa de ospemifeno o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un agente de promoción del flujo biliar.

2. La formulación de un medicamento según la reivindicación 1, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. La formulación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicha formulación es una suspensión.

4. La formulación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicha formulación es una emulsión.

5. La formulación de un medicamento según la reivindicación 4, en donde dicha formulación es una microemulsión o una nanoemulsión.

6. La formulación de un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la formulación es un jarabe.

7. La formulación de un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la formulación es un gel.

8. La formulación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la formulación es una pasta.

9. La formulación de un medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha formulación está empaquetada en una forma de dosificación unitaria.

10. La formulación de un medicamento según la reivindicación 9, en donde la forma de dosificación es la formulación encapsulada en una cápsula blanda.

11. Una formulación líquida o semisólida de un medicamento oral que comprende una cantidad terapéuticamente activa de ospemifeno en combinación con un agente de promoción del flujo biliar.

12. La formulación de un medicamento según la reivindicación 11, que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La formulación de un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, en donde dicha formulación es una suspensión.

14. La formulación de un medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde dicha formulación está empaquetada en forma de dosificación unitaria.

15. La formulación de un medicamento según la reivindicación 14, en donde la forma de dosificación es la de la formulación encapsulada en una cápsula blanda.