Una formulación de un medicamento oral líquido en forma de solución,

que comprende una cantidadterapéuticamente activa de ospemifeno:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un vehículo farmacéuticamenteaceptable.

Formulaciones orales líquidas de ospemifeno.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a una formulación líquida oral de un medicamento en forma de solución que comprende ospemifeno o un compuesto estrechamente relacionado como ingrediente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las publicaciones y otros materiales se usan en la presente memoria para aclarar el fundamento de la invención y en particular, casos para proporcionar detalles adicionales respecto a la práctica, se incorporan como referencia.

Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos (abreviadamente SERM por la expresión inglesa selective estrogen receptor modulators) tienen tanto propiedades similares a los estrógenos como propiedades antiestrogénicas (Kauffman & Br y ant, 1995) . Los efectos pueden ser específicos del tejido como en el caso del tamoxifeno y del toremifeno que tienen un efecto similar a los estrógenos en el hueso, un efecto parcial similar a estrógenos en el útero y el hígado, y un efecto puro antiestrogénico en el cáncer de mama. El raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifeno y toremifeno, excepto que dominan sus propiedades antiestrogénicas. Basado en la información publicada, muchos SERM tienen más probabilidad de causar síntomas de la menopausia que de prevenirlos. Tienen, sin embargo, otros beneficios importantes en mujeres ancianas: disminuyen el colesterol total y el colesterol LDL, disminuyendo así el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden prevenir la osteoporosis e inhibir el crecimiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. También se encuentran en desarrollo anti-estrógenos casi puros.

El ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (I)

y es uno de los principales metabolitos del toremifeno, es conocido como un agonista y antagonista de estrógenos (Kangas, 1990; documentos de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574) . El compuesto también se denomina (desaminohidroxi) toremifeno y es también conocido con el nombre de código FC-1271a. El ospemifeno tiene efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en las pruebas clásica hormonales (Kangas, 1990) . Tiene acción anti-osteoporosis y disminuye las concentraciones de colesterol total y colesterol LDL tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (documentos de patente internacional WO 96/07402 y WO 97/32574) . También tiene actividad antitumoral en una etapa temprana de desarrollo del cáncer de mama en un modelo animal de cáncer de mama. El ospemifeno es también el primer SERM que ha demostrado que tiene efectos beneficiosos en los síndromes climatéricos en mujeres sanas. El uso del ospemifeno en el tratamiento de ciertos trastornos climatéricos en las mujeres posmenopáusicas, a saber, la resequedad vaginal y disfunción sexual, se divulga en el documento de patente internacional WO 02/07718. La solicitud del documento de patente internacional publicado WO 03/103649 describe el uso del ospemifeno para la inhibición de la atrofia y para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos relacionados con la atrofia en las mujeres, especialmente en las mujeres durante o después de la menopausia.

OBJETO Y COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación mejorada de medicamento que contiene ospemifeno, donde se aumenta esencialmente la absorción del fármaco y se reduce esencialmente la variabilidad en las concentraciones en plasma.

Así, la invención se refiere a una formulación líquida oral de un medicamento en forma de solución que comprende un compuesto terapéuticamente activo de la fórmula (I)

o un isómero geométrico, un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster del mismo o un metabolito del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO

La figura 1 muestra las concentraciones en suero de ospemifeno frente al tiempo después de una sola dosis de 60 mg de ospemifeno administrada como un comprimido de 60 mg (círculos) , dos cápsulas de gelatina dura de 30 mg (triángulos) o una solución (estrellas) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El término "formulación líquida" se refiere en la presente memoria particularmente a una solución.

La formulación líquida del medicamento es una solución del compuesto I en un vehículo adecuado, que puede ser un único vehículo o una mezcla de varios vehículos. Los compuestos de fórmula I tienen muy baja solubilidad en agua. Por lo tanto, el vehículo preferentemente comprenderá uno o más ingredientes lipófilos. A fin de lograr mayor biodisponibilidad, es preferible utilizar lípidos digeribles tales como triglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos, fosfolípidos o similares en lugar de aceites no digeribles tales como los aceites minerales (Porter y Charman, 2001) . Un grupo especial de vehículos o ingredientes útiles para esto pueden ser los derivados del colano. La patente de Estados Unidos 4.117.121 reveló un grupo de derivados del colano útiles para disminuir la concentración del colesterol y para aumentar el flujo de la bilis. Los ingredientes que mejoran la biodisponibilidad no están, sin embargo, restringidos a lo mencionado anteriormente.

Aunque las formulaciones líquidas pueden ser envasadas en frascos más grandes para muchas dosis, puede ser preferible tener la formulación del medicamento envasada en una forma de dosificación unitaria, tal como una cápsula. Dichas formulaciones de cápsula se denominan cápsulas de gel blando. Las cápsulas de gelatina blanda (o cápsulas de gel blando) consisten en una matriz líquida dentro de una envolvente externa de una sola pieza, tal como una envolvente de gelatina. El compuesto fármaco por si mismo está en solución en la matriz de relleno de la cápsula. Las características de la matriz de relleno pueden ser hidrófilas (por ejemplo polietilenglicoles) o lipófilas (tales como aceites vegetales triglicéridos) o una mezcla de ambos ingredientes hidrófilos y lipófilos.

La cápsula de gel blando consta por ejemplo de gelatina, agua y un plastificante. Puede ser transparente u opaca, y puede tener color y sabor si se desea. Los conservantes no son necesarios debido a la baja actividad del agua en el producto final. La cápsula de gel blando puede estar recubierta con material entérico resistente o de liberación retardada. Aunque puede hacerse prácticamente de gel blando de cualquier forma, generalmente se seleccionan formas ovales o rectangulares para la administración oral

La formulación mejorada del medicamento de acuerdo con esta invención es particularmente útil cuando se trata a mujeres durante o después de la menopausia. Sin embargo, el método según esta invención no está restringido a las mujeres en este grupo de edad.

Se entenderá que el término "metabolito" cubre cualquier metabolito de ospemifeno o (desaminohidroxi) toremifeno. ya descubierto o por descubrir. Como ejemplos de estos metabolitos pueden mencionarse los metabolitos de oxidación mencionados en Kangas (1990) , en la página 9 (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII) , especialmente TORE VI y TORE XVIII y otros metabolitos del compuesto. El metabolito más importante de ospemifeno, 4-hidroxiospemifeno, tiene la fórmula:

La utilización de mezclas de isómeros del compuesto (I) también está incluida en esta invención.

El compuesto (I) es preferentemente el ospemifeno.

La formulación mejorada de medicamento de acuerdo con esta invención es útil en cualquier aplicación del ospemifeno, especialmente cuando el compuesto se utiliza para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis o para el tratamiento o prevención de síntomas relacionados con la atrofia de la piel, o para la atrofia epitelial o de la mucosa.

Una forma particular de atrofia que puede ser inhibida por la administración de ospemifeno es la atrofia urogenital. Los síntomas relacionados con la atrofia urogenital pueden dividirse en dos subgrupos: los síntomas urinarios y los síntomas vaginales. Como ejemplos de síntomas urinarios pueden mencionarse los trastornos de micturación, disuria, hematuria, frecuencia urinaria, sensación de urgencia, infecciones de las vías urinarias, inflamación de las vías urinarias, nocturia, incontinencia urinaria, incontinencia... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de un medicamento oral líquido en forma de solución, que comprende una cantidad terapéuticamente activa de ospemifeno:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha formulación está envasada en una forma de dosificación unitaria.

3. La formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la forma de dosificación es la 10 formulación encapsulada en una cápsula blanda.

4. La formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un agente promotor del flujo de la bilis.

5. La formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo comprende un lípido digestible seleccionado del grupo que consiste en un triglicérido, un diglicérido, un ácido graso o un fosfolípido.

6. La formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha forma de dosificación es una dosis diaria superior a 25 mg e inferior a 100 mg.

7. La formulación de medicamento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha forma de dosificación es una dosis diaria dentro del intervalo de 30 mg a 90 mg.

8. Una formulación de un medicamento oral líquido en forma de solución, que comprende una cantidad

terapéuticamente activa de ospemifeno o una de sus sales farmaceúticamente aceptable y un agente promotor del flujo de la bilis.