NUEVAS 2,2'-AZOPIRIDINAS A PARTIR DE 2-AMINOPIRIDINAS DE INTERÉS FARMACÉUTICO E INDUSTRIAL.

Nuevas 2,2'-azopriridinas a partir de 2-aminopiridinas de interés farmacéutico e industrial.

Esta invención describe nuevos tintes del tipo de las 2,2'-azopiridinas de interés industrial.

Nuevas 2, 2’-azopiridinas a partir de 2-aminopiridinas de interés farmacéutico e industrial.

Estado de la técnica anterior

Los compuestos azoaromáticos se han utilizado tradicionalmente en industrias relacionadas con tintes, y alimentos (Egli, R.; Peter, A. P.; Freeman, H. S. The Design and Synthesis of organic Dyes and Pigments; Chap. VII, Springer, London, 1991) . Los métodos de síntesis de estos azoderivados incluyen la oxidación de anilinas con sales de permanganato, o tetraacetato de plomo (Baer, E.; Tosoni, A. L. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2857) , y haloácidos (Clark, J. H. Chemistr y of Waste Minimization, Chapman and Hall, London, 1995) , o la reducción de nitroaril derivados usando cantidades estoiquiométricas de metales (March, J. Advanced Organic Chemistr y : Reactions, Mechanisms and Structures, 3rd Ed., McGraw Hill, New York, 1993) . Los azo compuestos aromáticos simétricos se han sintetizado por reacción de sales de diazonio, preparadas a partir de anilinas y ácido nitroso (Wang, M. X.; Funabiki, K.; Matsui, M. Dyes Pigm. 2003, 57, 77) , con derivados aromáticos sustituidos con grupos dadores de electrones (Dabbagh, H. A.; Teimouri, A.; Chermahini, A. N. Dyes Pigm. 2007, 73, 239) . Como ejemplo típico, la 2, 2’-azopiridina se ha preparado por oxidación de 2-aminopiridina con una solución acuosa de hipoclorito sódico, con un 30% de rendimiento (Baldwin, D. A.; Lever, A. B. P:; Parish, R. V. Inorg. Chem. 1969, 8, 107) . A pesar de estos precedentes, más y mejores condiciones experimentales, y respetuosas con el medio ambiente, son necesarias para la preparación de estos compuestos. En este contexto, recientemente se ha descrito la utilización de nanopartículas de oro soportadas en TiO2 (Au/TiO2) para la catálisis de la oxidación de anilinas aromáticas a azo compuestos, con altos rendimientos y condiciones suaves de reacción (Grirrane, A.; Corma, A., García, H. Nature Protocols 2010, 5, 429) .

Por otro lado, las aplicaciones de los azoaril derivados son variadas y de interés. Así, se han utilizado en procesos en los que la transferencia de quiralidad es crítica (Haberhauer, G., Kallweit, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2418) , así como para la estabilización de estructuras helicoidales (King, E. D.; Tao, P., Sanan, T. T.; Hadad, C. M.; Parquette,

J. R. Org. Lett. 2008, 10, 1671) . De igual manera, la isomerización fotoquímica cis-trans de azobencenos se ha explotado extensamente para modular la conformación y propiedades biológicas de péptidos y polímeros (Natansohn, A.; Rochon, P. Chem. Rev. 2002, 102, 4139) . En biología, la introducción de fotointerruptores de tipo azobenceno ha llevado al desarrollo de canales iónicos y enzimas fototocontroladas (Sadovski, O.; Beharr y , A. A.; Zhang, F.; Woolley,

G. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1484) . El caso del rojo Congo, la sal sódica del ácido bencidinodiazo-bis-1-naftilamina-4-sulfónico, es paradigmático, ya que dada que su fuerte afinidad por las fibrillas amloideas, es un marcador tradicionalmente usado para el examen in vitro de los depósitos amiloideos (Chander, H.; Chauhan, A.; Chauhan, V.

J. Alzheimer’s Dis. 2007, 12, 261) . Finalmente, las 2, 2’-azopiridinas, en particular, han dado lugar a una amplia gama de complejos dinucleares con diversos metales, que muestran propiedades electrónicas y estructurales poco corrientes y de interés (Kaim, W. Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221, 463) .

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevos tintes del tipo de los 2, 2’-azoderivados. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I.

donde, R representa hidrógeno, metilo, o cadena alifática lineal de (CH2) n átomos de carbono, siendo n = 2, 3, 4, 5y6, Ar representa H, o anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, o imidazol, 2’-piridina, 3’-piridina, 4’

piridina, piridacinam, pirimidina o piracina) , o grupo aromático substituido con grupos hydroxi metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, o cadena alifática lineal de (CH2) n átomos de carbono, siendon=2, 3, 4, 5y6, yque se encuentran en las posiciones C2’, 3’ ó 4’ del anillo de fenilo.

Ejemplos típicos de esta familia de compuestos son: 6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metil-4-fenilnicotinato de dietilo (1) . 6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis[4- (4-clorofenil) -5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (2) .

6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis[4- (2-metilfenil) -5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (3) .

6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metil-4, 4’-bipiridina-3-carboxilato de dietilo (4) .

6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis[4- (5’-bromo-2’-tienil) -5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (5) .

6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (6) .

Métodos experimentales

Todos los disolventes anhidros se destilaron usando un sistema de purificación de disolventes Pure solv modelo PS400-3-MD. Los puntos de fusión (no están corregidos) , y se han medido en un microscopio de tipo Kofler (Reicher Jung Thermovar) . Los espectros de RMN de 1H y RMN de 13C, se realizaron en un aparato Varian Inova-300 (300 MHz) , Mercur y -400 (400 MHz) , Varian Inova-400 (400 MHz) y Unity-500 (500 MHz) . Los desplazamientos químicos (en ppm) se han referenciados a la señal residual del disolvente utilizado [CDCl3: 7.27 (D) , 77.2 (C) ppm; CD3OD: 4.84 (D) , 49.05 (C) ppm]. La multiplicidad de las señales (s, singlete; d, doblete; t, triplete; c: cuadruplete, q, quintuplete; m, multiplete) , el número de protones (deducidos por integración) , el valor de las constantes de acoplamiento J (en herzios) y la asignación estructural, inferida del estudio de experimentos bidimensionales (1H, 1H-COSY, 1H, 13C-HSQC, 1H, 13C-HMBC) . Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro LC/MS HP-1100MSD con fuentes de ionización APCI y API-ES. Asimismo, en los casos indicados los espectros se registraron por impacto electrónico en un espectrómetro HP-5873MSD de inyección de muestra por sonda directa. Los espectros de infrarrojo se adquirieron en un aparato Perkin-Elmer Spectrum One en pastilla de KBr. Las bandas más significativas se indican en cm−1. Los análisis elementales se han realizado en el Instituto de Química Orgánica (CSIC) con un analizador Heraus CHN-O Rapid y se expresan en tantos por ciento. Las separaciones cromatográficas se han realizado por cromatografía en columna utilizando gel de sílice Merck 60 (0.063-0200 nm) a presión (flash) y en gradiente, utilizando como eluyente las mezclas detalladas en cada caso, o por cromatotrón (cromatografía acelerada centrífuga radial) modelo 7924 con placas de sílica gel Merck 60 F254−366. Para la cromatografía en capa fina se han usado cromatofolios PL. de gel de sílice Merck F244.

Procedimiento general

A una solución de la 2-aminopiridina en acetonitrilo seco se añadió N-bromosuccinimida, (5.1 equiv) , y peróxido de benzoilo (0.25 equiv) , bajo atmósfera de argón. La mezcla se refluyó varias horas. El disolvente se eliminó por evaporación, el crudo se purificó por cromatografía en columna con el disolvente indicado, y se recristalizó con el disolvente apropiado.

6, 6’- (E) -Diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metil-4-fenilnicotinato de dietilo (1)

Siguiendo el método general, una solución de 6-amino-5-ciano-2-metil-4-fenilnicotinato de etilo (Marco, J. L.; de los Ríos, C.; Sarcia, A. G.; Villarroya, M.; Carreiras, M. C.; Martins, C.; Eleuterio, A.; Morreale, A.; Orozco, M.; Luque, F. J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 2199) (100.0 mg, 0.36 mmol) , peróxido de benzoilo (21.9 mg, 0.09 mmol) , y NBS (330.8 mg; 1.86 mmol) en CH3CN (10 mL) se refluyó 18 h, y tras cromatografía (diclorometano/acetato de etilo 0-5%) , se obtuvo diethyl 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metil-4-fenilnicotinato de dietilo) (1) (78.4 mg, 79%) : pf 223-5ºC; IR (KBr) νmax 3007, 2930, 2975, 2235, 1728, 1564, 1534, 1497, 1461, 1448, 1397, 1382, 1297, 1277, 1181, 1161, 1133, 1096, 1052 cm−1; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.45 (m, 10H, C6H5) , 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 4H, OCH2CH3) , 2.79 (s, 6H, CH3 piridina) , 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 6H, OCH2CH3) ; RMN de 13C (75 MHz, CDCl3) δ 166.3 (CO) , 162.4 (C-2... [Seguir leyendo]

1. 2, 2’-Azopiridinas de fórmula I

donde,

R representa hidrógeno, metilo, o cadena alifática lineal de (CH2) n átomos de carbono, siendo n = 2, 3, 4, 5y6,

Ar representa H, o anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, o imidazol, 2’-piridina, 3’-piridina, 4’piridina, piridacina, pirimidina o piracina) , o grupo aromático substituido con grupos hydroxi metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, o cadena alifática lineal de (CH2) n átomos de carbono, siendo n = 2, 3, 4, 5y6, yque se encuentran en las posiciones C2’, 3’ ó 4’ del anillo de fenilo.

2. 2, 2’-Azopiridinas de fórmula I, según la reivindicación 1, que son: Dihidrocloruro de 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metil-4-fenilnicotinato de dietilo (1) . Dihidrocloruro de 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis[4- (4-clorofenil) -5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (2) . Dihidrocloruro de 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis[4- (2-metilfenil) -5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (3) . Dihidrocloruro de 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metil-4, 4’-bipiridina-3-carboxilato de dietilo (4) . Dihidrocloruro de 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis[4- (5’-bromo-2’-tienil) -5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (5) . Dihidrocloruro de 6, 6’- (E) -diazeno-1, 2-diilbis (5-ciano-2-metilnicotinato de dietilo (6) .

3. Procedimiento para la preparación de las 2, 2’-azopiridinas de fórmula I, según la reivindicación 1, que consiste en hacer reaccionar N-bromosuccinimida y peróxido de benzoilo con 2-aminopiridinas del tipo II,

donde,

R representa hidrógeno, metilo, o cadena alifática lineal de (CH2) n átomos de carbono, siendo n = 2, 3, 4, 5y6,

Ar representa H, o anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, o imidazol, 2’-piridina, 3’-piridina, 4’piridina, piridacina, pirimidina o piracina) , o grupo aromático substituido con grupos hydroxi metoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, carbaldehído, carboxílico, ester carboxílico, flúor, cloro, bromo, iodo, metilo, o cadena alifática lineal de (CH2) n átomos de carbono, siendo n = 2, 3, 4, 5y6, yque se encuentran en las posiciones C2’, 3’ ó 4’ del anillo de fenilo.

4. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más productos de fórmula I, junto con excipientes farmacéuticamente apropiados.

5. Uso de las 2, 2’-azopiridinas de fórmula I, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento o formulación farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.

6. Uso de las 2, 2’-azopiridinas de fórmula I, según la reivindicación 1, para la preparación de complejos metálicos de Cu, Fe, Co, Pt, Au, como medicamentos o formulaciones farmacéuticas destinada al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.

7. Uso de las 2, 2’-azopiridinas de fórmula I, según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento o formulación farmacéutica destinada a su uso como marcador para la detección y análisis de las fibrillas amiloideas, en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson.

8. Uso de las 2, 2’-azopiridinas de fórmula I, según la reivindicación 1, para la preparación de tintes en la industria textil y alimentaria.