NANOCOMPUESTOS BIOACTIVOS Y MÉTODOS PARA SU USO.

El presente invento se refiere a materiales compuestos que pueden ser conformados para formar una amplia variedad de prótesis para aplicaciones ortopédicas. Específicamente, son proporcionadas composiciones que son compuestos de un polímero biocompatible y un material cerámico en partículas, en las que el material cerámico en partículas tiene un tamaño medio de partícula no mayor de aproximadamente 500 nm. El disco intervertebral funciona para estabilizar la columna vertebral y para distribuir fuerzas entre cuerpos vertebrales. Un disco normal incluye un núcleo gelatinoso pulposo, una fibrosis anular y dos placas de extremidad vertebrales. El núcleo pulposo está rodeado y limitado por la fibrosis anular. Los discos intervertebrales pueden ser desplazados o dañados debido a un trauma o a una enfermedad. El trastorno o interrupción de la fibrosis anular permite que el núcleo pulposo sobresalga en el canal medular, un estado o situación denominado comúnmente como un disco herniado o roto. El núcleo pulposo extruído puede presionar sobre la médula espinal, lo que puede dar como resultado un daño en el nervio, dolor, entumecimiento, debilidad del músculo y parálisis. Los discos intervertebrales también pueden deteriorarse debido al proceso de envejecimiento normal. Cuando un disco se deshidrata y se endurece, la altura de espacio discal se reducirá, conduciendo a una inestabilidad de la columna vertebral, una movilidad disminuida y dolor. Un modo de aliviar los síntomas de estos estados es mediante la retirada quirúrgica de una parte o la totalidad del disco intervertebral. La retirada del disco dañado o malsano puede permitir que el espacio del disco se colapse, lo que podría conducir a inestabilidad de la columna vertebral, mecánicas de unión anormales, daños en la médula, así como dolor intenso. Por ello, después de la retirada del disco, las vértebras adyacentes son típicamente fundidas para preservar el espacio del disco. Existen varios dispositivos para llenar un espacio intervertebral después de la retirada de la totalidad o parte del disco intervertebral con el fin de impedir que el espacio del disco se colapse y para promover la fusión de vértebras adyacentes que rodean el espacio del disco. Muchos de los implantes, incluyendo los espaciadores de disco intervertebral, así como placas cervicales junto con tornillo de hueso utilizados para sujetar las placas en su sitio, han sido hechos de metal. Debido a la rigidez del material, algunos implantes metálicos, tales como los espaciadores de disco intervertebrales, pueden estresar el revestimiento del hueso, aumentando así el tiempo requerido para la fusión. La disminución o hundimiento del dispositivo en el hueso, también puede ocurrir cuando los implantes metálicos son implantados entre vértebras si la fusión se retrasa. Quing Liu y col., en Compuestos de nano-apatita/polímeros: características mecánicas y fisicoquímicas, Biomateriales, 18, 1997, pág. 1263-1270, describe dispersiones de nanopartículas para material sustitutivo del hueso con polímero biocompatible en el que las partículas de nano-apatita usadas tienen un diámetro de 9-25 nm. El documento US-A-6165486 se refiere a composiciones ortopédicas, por ejemplo cemento óseo, aumento de hueso o dispositivos tales como anclajes, placas y tornillos, hechos de una mezcla de hidroxiapatita y polímeros biodegradables, en que el tamaño de partícula de dicha hidroxiapatita es de aproximadamente 100 nm 500 micras. El documento WO 02/22117 indicado en el informe de búsqueda como un documento P describe una preparación para tratar enfermedades de tejidos óseos, en los que la preparación comprende un polímero biocompatible y partículas de hidroxiapatita cristalina de nano-tamaño bioactiva que tiene dimensiones medias de no más de aproximadamente 500 nm y un área de 900 m 2 /g. Con el fin de resolver los problemas asociados con implantes metálicos, han sido usados una amplia variedad de injertos de hueso y sustitutos de los mismos. Los auto-injertos son a menudo preferidos porque son osteoinductivos, aunque también pueden usarse aloinjertos. Sin embargo, tales fuentes de injertos proporcionan varias desventajas. Los auto-injertos sólo están disponibles en suministros limitados. Además, la cirugía adicional aumenta el riesgo de infección y la pérdida de sangre y puede reducir la integridad estructural en el lugar del donante. Adicionalmente, algunos pacientes se quejan de que la cirugía de retirada del injerto provoca más dolor a corto plazo y a largo plazo que la cirugía de fusión. El material de alo-injerto, que es obtenido de donantes de las mismas especies, es obtenido más fácilmente. Sin embargo, el hueso alogénico no tiene el potencial osteoinductivo del hueso autógeno y así solo puede proporcionar soporte temporal. La velocidad lenta de fusión al usar hueso alo-injertado puede conducir a colapsar el espacio del disco antes de que se haya cumplido la fusión. Se han hecho varios intentos para desarrollar un material que puede ser usado para formar un implante, tal como un implante de disco intervertebral u otra estructura de soporte de carga, que evite las desventajas de implantes metálicos e implantes de hueso. Son conocidos los implantes a base de fosfato de calcio, pero son frágiles en muchos casos y así no pueden tener suficiente capacidad de soporte de carga para una aplicación deseada. 2   También son conocidos los polímeros sintéticos, pero tienen varios inconvenientes, incluyendo su pequeña capacidad de soporte de carga y su mínima o inexistente capacidad de unir el hueso. Aunque las composiciones de polímeros sintéticos e hidroxiapatita, típicamente dimensionados en el intervalo de micras, han sido hechas con el fin de combinar las ventajas de los polímeros y de los materiales cerámicos a base de fosfato de calcio, y se ha obtenido un cierto grado de éxito, aún existe una necesidad de composiciones mejoradas para uso ortopédico. El presente invento esta orientado a esta necesidad. RESUMEN DEL INVENTO Composiciones ortopédicas que son compuestos de una mezcla homogénea de un polímero biocompatible y un material cerámico bioactivo en partículas en que el material cerámico tiene un tamaño medio de partícula no mayor de aproximadamente 500 nm son proporcionadas. El área aumentada de las partículas y su interacción con los distintos polímeros proporciona composiciones con propiedades biológicas y mecánicas ventajosas. En formas preferidas del invento, la composición está comprendida predominantemente de un polímero de tal forma que el polímero forma una matriz en la que son embebidas o incrustadas las partículas de material cerámico. En otras formas preferidas del invento, es proporcionada una composición que incluye un material cerámico bioactivo en partículas embebido en una matriz de polímero biocompatible en que el material cerámico tiene un tamaño medio de partícula no mayor de aproximadamente 500 mm. Las composiciones pueden ser usadas para formar, por ejemplo, artículos conformados y cementos óseos para aplicaciones ortopédicas. Por ejemplo, las composiciones pueden ser usadas para formar distintos implantes de columna vertebral, incluyendo distintos espaciadores y jaulas de columna vertebral, así como placas óseas y tornillos de huesos. Los métodos para estabilizar una columna vertebral que incluyen asociar con vértebras de una columna vertebral, un artículo que soporta carga, conformado a partir de las composiciones descritas aquí son también proporcionados. Se han proporcionado además métodos para corregir defectos óseos que incluyen aplicar al defecto las composiciones descritas aquí. Además, están descritos métodos para promover la fusión de vértebras adyacentes que incluyen proporcionar un implante formado a partir de las composiciones descritas aquí, preparando las vértebras adyacentes para recibir el implante en un espacio del disco intervertebral entre las vértebras adyacentes y posicionando el implante en el espacio del disco después de la operación de preparación. Es un objeto del invento proporcionar composiciones que son compuestos de un polímero biocompatible y un material cerámico en partículas en las que el compuesto tiene propiedades mecánicas y biológicas ventajosas. Es otro objeto del invento proporcionar métodos para estabilizar una columna vertebral, métodos para corregir defectos óseos y métodos para promover la fusión de vértebras adyacentes que utilizan las composiciones descritas aquí. Estos y otros objetos y ventajas del presente invento resultarán evidentes a partir de las descripciones siguientes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La fig. 1 es una vista en perspectiva de un implante de un disco intervertebral que puede ser formado a partir de las composiciones del presente invento. La fig. 2 es una vista lateral del... [Seguir leyendo]

1.- La utilización de una composición ortopédica que comprende una mezcla homogénea de: un polímero biocompatible; 5 un material cerámica bioactivo en partículas, teniendo dicho material cerámico un tamaño medio de partícula no 2 mayor de 500 nm y un área de al menos aproximadamente 10 m /g y teniendo dicho material cerámico una porosidad del 1% al 80%; y un factor de crecimiento seleccionado a partir del grupo que consiste de proteínas morfogenéticas de hueso, proteínas de mineralización LIM, factores de crecimiento de transformación, factores de crecimiento similares a la   insulina, factores de crecimiento derivados de plaqueta y factores de crecimientos de fibroblastos, en los que dicho factor de crecimiento está presente en una cantidad no mayor de aproximadamente un cinco por ciento en peso, en la fabricación de un artículo conformado, de soporte de carga. 2.- La utilización de la reivindicación 1, en la que el material cerámico bioactivo en partículas está integrado en una matriz de polímero biocompatible. 3.- La utilización de la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho artículo es para su uso en un método de estabilizar una columna vertebral. 4.- La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho material cerámico tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 100 nm; opcionalmente no mayor de 50 nm. 5.- La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que al menos aproximadamente el 30% de dicha cerámica en partículas tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 100 nm; opcionalmente no mayor de 50 nm. 6.- La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho material cerámico tiene un tamaño medio de partícula de 100 nm, opcionalmente de aproximadamente 50 nm. 7.- La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho material cerámico tiene un tamaño medio de partícula de 1 nm a 500 nm o de 1 nm a 100 nm o de 1 nm a 50 nm. 8.- La utilización de cualquier reivindicación precedente, en la que dicho material cerámico tiene un área de al menos aproximadamente 20 m 2 /g, opcionalmente de al menos aproximadamente 40 m 2 /g. 9.- La utilización de cualquier reivindicación precedente, en la que dicho material cerámico tiene una porosidad de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 50%. 10.- La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composición comprende de un 1% a un 49% en volumen de dicho material cerámico y de un 51% a un 99% en volumen de dicho polímero o en la que dicha composición está comprendida predominantemente de dicho polímero. 11.- La utilización de cualquier reivindicación precedente, en la que dicho polímero es seleccionado a partir de un polímero reabsorbible y de un polímero no reabsorbible. 12.- La utilización de cualquier reivindicación precedente, en la que dicho polímero incluye polieteretercetona, polietileno, polimetacrilato de metilo, poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(L-co-D,L-lactida), poliglicolida, poli(lactidaco-glicolida), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), policarbonato derivado de tirosina y combinaciones de los mismos. 13.- La utilización de cualquier reivindicación precedente, en la que dicho material cerámico en partículas es seleccionado a partir de vidrio bioactivo y un material cerámico que contiene calcio. 14.- La utilización de la reivindicación 13, en la que dicho material cerámico que contiene calcio es un material cerámico que contiene fosfato de calcio; en la que la relación calcio:fosfato en el material cerámico que contiene fosfato de calcio es, preferiblemente, de 1,50 a 2,00, más preferiblemente de 1,50 a 1,70, e incluso más preferiblemente de 1,60 a 1,67. 15.- La utilización de la reivindicación 14, en la que dicho material cerámico que contiene fosfato de calcio es seleccionado a partir de hidroxiapatita, fosfato tricálcico, fosfato tricálcico, y fosfato tetracálcico; en la que opcionalmente, dicho material cerámico que contiene fosfato de calcio está compuesto de hidroxiapatita. 16.- La utilización de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicha mezcla homogénea es obtenida tratando el material cerámico, el polímero o una combinación de los mismos, con disolventes portadores. 17.- La utilización de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicha composición ortopédica comprende un material cerámico bioactivo en partículas embebido o incrustado en una matriz de polímero biocompatible, teniendo dicho 50 material cerámico un tamaño medio de partícula no mayor de 500 nm, un área de al menos aproximadamente 10 m 2 /g y una porosidad del 1% al 80%; y un factor de crecimiento seleccionado a partir del grupo que consiste de 9   proteínas morfogenéticas de hueso, proteínas de mineralización LIM, factores de crecimiento de transformación, factores de crecimiento similares a la insulina, factores de crecimiento derivados de plaquetas y factores de crecimiento de fibroblastos, en la que dicho factor de crecimiento está presente en una cantidad no mayor de aproximadamente el cinco por ciento en peso. 18.- La utilización de la reivindicación 17, en la que dicho polímero es seleccionado a partir del grupo que consiste de un polímero reabsorbible, un polímero no reabsorbible y una combinación de los mismos. 19.- La utilización de la reivindicación 17, en la que dicho material cerámico en partículas es seleccionado a partir del grupo que consiste de vidrio bioactivo y un material cerámico que contiene calcio. 20.- La utilización de la reivindicación 19, en la que dicho material cerámico que contiene calcio está comprendido de hidroxiapatita o en la que dicho material cerámico que contiene calcio está comprendido de una mezcla de hidroxiapatita y otro material que contiene calcio, en la que, opcionalmente, la relación de hidroxiapatita al otro material que contiene calcio es de 1:2 a 20:1. 21.- La utilización de la reivindicación 20, en la que dicho otro material que contiene calcio es fosfato tricálcico. 22.- La utilización de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho polímero es un polímero de refuerzo biocompatible. 23.- Un artículo conformado que es un miembro de soporte de carga formado a partir de la composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4 a 22. 24.- El artículo de la reivindicación 23, en el que dicho miembro es un implante de disco intervertebral. 25.- El artículo de la reivindicación 23, en el que dicho artículo está conformado para formar una estructura seleccionada a partir del grupo que se compone de placas óseas, tornillos de hueso y un implante de disco intervertebral de soporte de carga. 26.- Una composición ortopédica según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 7 y 11 a 22, en la que dicho material cerámico tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 100 nm y un área de al menos aproximadamente 10 m 2 /g y dicho material cerámico tiene una porosidad del 1% al 80% y en la que dicha composición está compuesta predominantemente de dicho polímero y en la que dicha composición comprende adicionalmente un factor de crecimiento seleccionado a partir del grupo que consiste de proteínas morfogenéticas de hueso, proteínas de mineralización LIM, factores de crecimiento de transformación, factores de crecimiento similares a la insulina, factores de crecimiento derivados de plaquetas y factores de crecimiento de fibroblastos, en la que dicho factor de crecimiento está presente en una cantidad no mayor de aproximadamente el cinco por ciento en peso. 27.- La composición de la reivindicación 26, en la que dicho material cerámico tiene un tamaño medio de partícula no mayor de 50 nm. 28.- Un cemento óseo formado a partir de la composición de las reivindicación 26 ó 27. 29.- Una composición según se ha reivindicado en la reivindicación 26 ó 27 para usar en un método de corregir un defecto óseo. 30.- La utilización de una composición según se ha reivindicado en la reivindicación 26 ó 27 en la fabricación de un medicamento para usar en un método de corregir un defecto óseo. 31.- La utilización de cualquier reivindicación precedente o el artículo conformado de cualquier reivindicación precedente o la composición ortopédica de cualquier reivindicación precedente o el cemento óseo de la reivindicación 28, en la que dicho factor de crecimiento está presente en una cantidad no mayor de aproximadamente un uno por ciento en peso.   11   12   13   14     16   17